MET扩增的非小细胞肺癌细胞对MET抑制剂Capmatinib的获得性耐药性
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金S，金TM，金DW，金S，金M，安祐，琴B，许ds
MET扩增的非小细胞肺癌细胞对MET抑制剂Capmatinib的获得性耐药性
癌症治疗。2019 july;51(3):951-962。doi: 10.4143 / crt.2018.052。Epub 2018 10月10日。
- PubMed ID
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30309221 (PubMed视图］
- 摘要
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目的:MET是一种受体酪氨酸激酶(RTK)，被认为是非小细胞肺癌(NSCLC)的可药物靶点。虽然多种MET酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)正在积极开发用于MET驱动的NSCLC，但对MET-TKIs的获得性耐药机制尚未得到很好的阐明。为了了解耐药机制并建立治疗策略，我们使用met扩增的NSCLC细胞系EBC-1建立了体外模型。材料和方法:我们建立了capmatinib耐药NSCLC细胞系，并使用3' mRNA测序和人phospho-RTK阵列确定了替代信号通路。通过定量聚合酶链反应和细胞增殖试验评估拷贝数改变;比较亲本细胞系EBC-1和抗性细胞系之间RTKs和下游效应子的激活情况。结果:我们发现EBC-CR1表现出表皮生长因子受体(EGFR)依赖性生长和对阿法替尼(一种不可逆的EGFR TKI)的敏感性。EGFR-MET异源二聚体过表达的EBC-CR2细胞对capmatinib联合afatinib有显著反应。此外，来自EBC-CR1细胞的EBC-CR3细胞用扩增的磷酸肌醇-3激酶催化亚基α (PIK3CA)激活EGFR，对联合阿法替尼和BYL719敏感，BYL719是一种磷酸肌醇-3激酶α (PI3Kalpha)抑制剂。结论:我们的体外研究表明，EGFR信号的激活和/或下游效应物如PIK3CA的遗传改变是capmatinib耐药NSCLC细胞系使用的替代耐药机制。 In addition, combined treatments with MET, EGFR, and PI3Kalpha inhibitors may be effective therapeutic strategies in capmatinib-resistant NSCLC patients.
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