降钙素基因相关肽受体拮抗剂telcagepant (MK-0974)在人离体冠状动脉中的特征。

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Chan KY, Edvinsson L, Eftekhari S, Kimblad PO, Kane SA, Lynch J, Hargreaves RJ, de Vries R, Garrelds IM, vanden Bogaerdt AJ, Danser AH, Maassenvandenbrink A

降钙素基因相关肽受体拮抗剂telcagepant (MK-0974)在人离体冠状动脉中的特征。

中国药物学杂志，2010年9月1日;39(3):746-52。doi: 10.1124 / jpet.110.165993。Epub 2010 6月23日。

PubMed ID

20573757 (PubMed视图

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摘要

感觉神经肽降钙素基因相关肽(CGRP)在原发性头痛中起作用，CGRP受体拮抗剂在偏头痛治疗中有效。CGRP是一种有效的血管扩张剂，增加了其受体拮抗可能具有心血管作用的可能性。因此，我们研究了抗偏头痛CGRP受体拮抗剂telcagepant (MK-0974) [N-[(3R,6S)-6-(2,3-二氟苯基)-2-氧氧-1-(2,2,2-三氟乙基)阿西泮-3-基]-4-(2-氧氧-2,3-二氢- 1h -咪唑[4,5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酰胺]对人离体冠状动脉的作用。研究了具有不同内径的动脉，以评估其对冠状动脉血管床的潜在差异影响。对人α - acgrp的浓度依赖性舒张反应在远端冠状动脉中更大(例如600-1000微米;E(max) = 83 +/- 7%)比冠状动脉近端(id为2-3 mm;E(max) = 23 +/- 9%)，冠状动脉来自移植心脏(id 3-5 mm;E(max) = 11 +/- 3%)和冠状动脉(id 200-300微米;E(max) = 15 +/- 7%)。单独使用Telcagepant没有引起这些冠状血管的收缩或舒张。 Pretreatment with telcagepant (10 nM to 1 microM) antagonized alphaCGRP-induced relaxation competitively in distal coronary arteries (pA(2) = 8.43 +/- 0.24) and proximal coronary arteries and coronary arterioles (1 microM telcagepant, giving pK(B) = 7.89 +/- 0.13 and 7.78 +/- 0.16, respectively). alphaCGRP significantly increased cAMP levels in distal, but not proximal, coronary arteries, and this was abolished by pretreatment with telcagepant. Immunohistochemistry revealed the expression and colocalization of the CGRP receptor elements calcitonin-like receptor and receptor activity-modifying protein 1 in the smooth muscle cells in the media layer of human coronary arteries. These findings in vitro support the cardiovascular safety of CGRP receptor antagonists and suggest that telcagepant is unlikely to induce coronary side effects under normal cardiovascular conditions.

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药物靶点

药物	目标	种类	生物	药理作用	行动
Telcagepant	降钙素基因相关肽1型受体	蛋白质	人类	未知的	不可用	细节