铜和铁对neil启动的人类基因组氧化基损伤修复的特异性抑制:与神经退行性疾病的潜在病因学联系。

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Hegde ML, Hegde PM, Holthauzen LM, Hazra TK, Rao KS, Mitra S

铜和铁对neil启动的人类基因组氧化基损伤修复的特异性抑制:与神经退行性疾病的潜在病因学联系。

中国生物医学杂志，2010年9月10日;doi: 10.1074 / jbc.M110.126664。Epub 2010 7月9日。

PubMed ID

20622253 (PubMed视图

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摘要

过渡金属铁和铜的代谢失调以及氧化性DNA损伤的积累与许多人类神经退行性疾病有关，包括阿尔茨海默病和帕金森病。这些金属通过产生活性氧来氧化DNA碱基。哺乳动物基因组中的大多数氧化碱基是通过碱基切除修复途径修复的，由四种主要的DNA糖基酶之一启动:NTH1或OGG1(属于n家族)或NEIL1或NEIL2(属于Nei家族)。本研究表明，在体外和成神经细胞瘤(SH-SY5Y)细胞提取物中，生理水平的Fe(II/III)和Cu(II)结合到NEIL1和NEIL2上，改变它们的二级结构，并通过影响NEILs的碱基切除和AP裂解酶活性，强烈抑制突变性5-羟尿嘧啶(一种常见的胞嘧啶氧化产物)的修复。铁/铜对NEILs抑制的特异性是通过缺乏对OGG1的类似抑制来表明的，这也表明这种抑制是由于金属与酶的结合而不是DNA。荧光和表面等离子体共振研究显示铜/铁与NEILs的亚微摩尔结合，而不是OGG1。此外，Fe(II)可抑制NEIL1与下游碱基切除修复蛋白DNA聚合酶β和皮瓣内切酶-1的相互作用4-6倍。这些结果表明，神经退行性疾病中的铁/铜过载可能是一把双刃剑，既增加了氧化基因组损伤，又阻止了它们的修复。有趣的是，特定的螯合剂，包括天然化学预防化合物姜黄素，在体外和细胞内逆转了NEILs的抑制作用，这表明它们具有治疗潜力。

引用本文的药物库数据

药物靶点

药物	目标	种类	生物	药理作用	行动
铜	8-样核酸酶1	蛋白质	人类	未知的	不可用	细节
铜	8-样核酸酶2	蛋白质	人类	未知的	不可用	细节
亚铁抗坏血酸盐	DNA聚合酶	蛋白质	人类	未知的	不可用	细节
亚铁抗坏血酸盐	8-样核酸酶1	蛋白质	人类	未知的	不可用	细节
亚铁抗坏血酸盐	8-样核酸酶2	蛋白质	人类	未知的	不可用	细节
亚铁抗坏血酸盐	皮瓣内切酶1	蛋白质	人类	未知的	不可用	细节
富马酸亚铁	DNA聚合酶	蛋白质	人类	未知的	不可用	细节
富马酸亚铁	8-样核酸酶1	蛋白质	人类	未知的	不可用	细节
富马酸亚铁	8-样核酸酶2	蛋白质	人类	未知的	不可用	细节
富马酸亚铁	皮瓣内切酶1	蛋白质	人类	未知的	不可用	细节
葡萄糖酸亚铁	DNA聚合酶	蛋白质	人类	未知的	不可用	细节
葡萄糖酸亚铁	8-样核酸酶1	蛋白质	人类	未知的	不可用	细节
葡萄糖酸亚铁	8-样核酸酶2	蛋白质	人类	未知的	不可用	细节
葡萄糖酸亚铁	皮瓣内切酶1	蛋白质	人类	未知的	不可用	细节
甘氨酸硫酸亚铁	DNA聚合酶	蛋白质	人类	未知的	不可用	细节
甘氨酸硫酸亚铁	8-样核酸酶1	蛋白质	人类	未知的	不可用	细节
甘氨酸硫酸亚铁	8-样核酸酶2	蛋白质	人类	未知的	不可用	细节
甘氨酸硫酸亚铁	皮瓣内切酶1	蛋白质	人类	未知的	不可用	细节
琥珀酸亚铁	DNA聚合酶	蛋白质	人类	未知的	不可用	细节
琥珀酸亚铁	8-样核酸酶1	蛋白质	人类	未知的	不可用	细节
琥珀酸亚铁	8-样核酸酶2	蛋白质	人类	未知的	不可用	细节
琥珀酸亚铁	皮瓣内切酶1	蛋白质	人类	未知的	不可用	细节
铁	DNA聚合酶	蛋白质	人类	未知的	不可用	细节
铁	8-样核酸酶1	蛋白质	人类	未知的	不可用	细节
铁	8-样核酸酶2	蛋白质	人类	未知的	不可用	细节
铁	皮瓣内切酶1	蛋白质	人类	未知的	不可用	细节