高效6-取代吡咯[2,3-d]嘧啶噻吩基抗叶酸抑制剂的合成、生物活性和抗肿瘤活性，该抑制剂具有质子偶联叶酸转运蛋白和叶酸受体选择性，可抑制-甘氨酸酰胺核糖核苷酸甲酰基转移酶的叶酸载体。
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王l, Desmoulin SK, Cherian C, Polin L, White K, Kushner J, Fulterer A, Chang MH, Mitchell-Ryan S, Stout M, Romero MF, Hou Z, Matherly LH, Gangjee A
高效6-取代吡咯[2,3-d]嘧啶噻吩基抗叶酸抑制剂的合成、生物活性和抗肿瘤活性，该抑制剂具有质子偶联叶酸转运蛋白和叶酸受体选择性，可抑制-甘氨酸酰胺核糖核苷酸甲酰基转移酶的叶酸载体。
中华医学化学杂志2011年10月27日;54(20):7150-64。doi: 10.1021 / jm200739e。Epub 2011年9月22日。
- PubMed ID
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21879757 (查看PubMed］
- 摘要
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合成了具有噻吩基侧链的2-氨基-4-氧基-6-取代吡咯[2,3-d]嘧啶抗叶酸盐(分别为化合物1-3)，并与该系列的前导化合物化合物4进行了比较。将羟基乙酰-噻吩羧酸酯转化为噻吩-甲溴甲甲酮，与2,4-二氨基-6-羟基嘧啶缩合，得到了18型和19型的6-取代吡咯[2,3-d]嘧啶化合物。与l-谷氨酸二乙酯偶联，然后皂化，得到1-3。化合物3选择性地抑制表达叶酸受体(FRs) α或β或质子偶联叶酸转运体(PCFT)细胞的增殖，包括KB和IGROV1人肿瘤细胞，比4更有效。化合物3对-甘氨酸酰胺核糖核酸甲酰转移酶(GARFTase)的抑制作用强于化合物4。3和4都消耗了细胞ATP池。在带有IGROV1肿瘤的SCID小鼠中，3比4更有效。总之，我们的研究结果显示，3在体外和体内都具有强大的抗肿瘤活性，与其通过FRs和PCFT对RFC的选择性膜运输和对GARFTase的抑制有关，明确表明3原子桥的活性优于1-、2-和4原子桥的长度。