脂质体介导的膜调节因子(CD46、CD55和CD59)的沉默增强了曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的补体依赖性抗肿瘤活性。
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马米迪，辛奇，哈斯曼，费林，科斯芬克
脂质体介导的膜调节因子(CD46、CD55和CD59)的沉默增强了曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的补体依赖性抗肿瘤活性。
中华药理学杂志，2013,6;7(3):580-94。doi: 10.1016 / j.molonc.2013.02.011。Epub 2013年2月20日。
- PubMed ID
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23474221 (PubMed视图］
- 摘要
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抗癌抗体的治疗潜力受到肿瘤细胞对补体介导攻击的抵抗力的限制，主要是通过膜补体调节蛋白(mCRPs: CD46, CD55和CD59)的过表达。曲妥珠单抗是一种抗HER2单克隆抗体，被批准用于HER2阳性乳腺癌和胃癌的治疗，仅具有轻微的补体介导的细胞毒性(CDC)。Pertuzumab是一种新型抗HER2单克隆抗体，可阻断HER2与其他配体激活的HER家族成员的二聚化。在这里，我们探讨了曲妥珠单抗和帕妥珠单抗对不同组织学来源的her2阳性肿瘤细胞的补体介导的抗肿瘤作用。使用阳离子脂质体(AtuPLEXes)向her2过表达的BT474、SK-BR-3(乳腺癌)、SKOV3(卵巢癌)和Calu-3(肺癌)癌细胞递送化学稳定的抗mcrp sirna，可减少85-95%的mcrp表达。只有在曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合治疗时，个别补体调节因子的下调才会导致CDC的增加。三种调控因子的联合下调使BT474细胞、SK-BR-3细胞、SKOV3细胞和Calu-3细胞的CDC分别提高了48%、46%、78%和30%，并增加了mCRP中和的肿瘤细胞的补体诱导的凋亡和caspase活性。此外，mCRP沉默后，抗体诱导的肿瘤细胞C3调理作用显著增强，并进一步增强巨噬细胞对肿瘤细胞的杀伤。我们的研究结果表明，sirna诱导的补体调节因子表达抑制明显增强了曲妥珠单抗和帕妥珠单抗对her2阳性肿瘤细胞的补体和巨噬细胞介导的抗肿瘤活性。因此，如果选择性靶向肿瘤，sirna诱导的补体调节抑制可能作为一种创新策略来增强基于抗体的免疫治疗的疗效。
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