x射线结构V301L aldo-keto还原酶1 b10包裹着辅酶ii(+)和强有力的醛糖还原酶抑制剂fidarestat:对抑制剂具有约束力和选择性的影响。

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Ruiz外汇,Cousido-Siah, Mitschler farr J,削减X, Podjarny

x射线结构V301L aldo-keto还原酶1 b10包裹着辅酶ii(+)和强有力的醛糖还原酶抑制剂fidarestat:对抑制剂具有约束力和选择性的影响。

化学生物相互作用。2013年2月25日,202 (3):178 - 85。doi: 10.1016 / j.cbi.2012.12.013。Epub 2013年1月4。

PubMed ID

23295227 (在PubMed

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文摘

目前只有一个晶体结构可用于肿瘤标记AKR1B10,包裹着辅酶ii(+)和tolrestat,这是一种醛糖还原酶抑制剂(ARI)羧酸型的。这里,x射线结构复杂的V301L代替AKR1B10全酶fidarestat,环酰亚胺类型的阿里,得到分辨率1.60包含tolrestat替代浸泡的晶体。以前,fidarestat被发现是安全的在糖尿病神经病变三期试验,符合其体内副作用低、高度选择性的醛糖还原酶(AR或AKR1B1)与醛还原酶(AKR1A1)。现在,研究表明,抑制fidarestat的确是1300倍为AR AKR1B10相比更有选择性,而Val的变化低浓缩铀(AR)引起了20倍的减少与fidarestat IC50值。结构分析的V301L AKR1B10-fidarestat复杂显示酶抑制剂类似AR-fidarestat复杂的相互作用。然而,审视的新晶体结构和野生型与fidarestat AKR1B10复杂的计算机模型显示微妙的变化可能影响fidarestat绑定。晶体结构中,一个重要的运动循环之间的观察AR和V301L AKR1B10,连接到一个板式换热器- 122 /板式换热器- 123侧链位移。这是由于更大的存在gln - 303侧链的AR (ser - 302)和水分子埋在subpocket位于基地的灵活循环a在野生型AKR1B10模型中,一个简短的接触是预测val - 301侧链和fidarestat之间,但不会出现在AR或V301L AKR1B10。总体而言,这些变化可能导致的不同的抑制效力fidarestat AR和AKR1B10之间。

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药物靶点

药物	目标	类	生物	药理作用	行动
Fidarestat	B10 Aldo-keto还原酶家族一员	蛋白质	人类	未知的	抑制剂	细节