治疗性单克隆抗体的蛋白水解乳沟铰链区:超过一个子类的问题。

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Deveuve Q, Lajoie L, Barrault B,蒂博G

治疗性单克隆抗体的蛋白水解乳沟铰链区:超过一个子类的问题。

Immunol前面。2020年2月11日,11:168。doi: 10.3389 / fimmu.2020.00168。eCollection 2020。

PubMed ID

32117299 (在PubMed

]

文摘

免疫球蛋白G的铰链区(免疫球蛋白)是参与C1q和FcgammaRIIIA-expressing自然杀伤(NK)细胞的招募。重链(高碳钢)的铰链区可以通过几种蛋白酶裂解顺序的肿瘤/炎症感染微环境,包括基质金属蛋白酶12 (MMP12),或从酿脓链球菌immunoglobulin-degrading酶(ide),损害Fc-mediated功能。乳沟的治疗性单克隆抗体(TmAbs),这是基于人类IgG1 IgG2或IgG4结构,缺乏调查,尽管它可能代表一个逃避这些治疗的机制。因此,我们使用非还sds - page比较乳沟动力学五IgG1 TmAbs(曲妥珠单抗,利妥昔单抗、西妥昔单抗、英夫利昔单抗,ipilimumab),一个IgG2 TmAb(帕尼单抗),和两个IgG4 TmAbs MMP12和ide (nivolumab和pembrolizumab),它被发现以不同的动力学分开第一和第二高碳钢。帕尼单抗是比IgG1 protease-resistant IgG4 TmAbs。后者通常是更protease-sensitive,而IgG1 TmAbs通常与中间裂解动力学。然而,我们观察到intra-subclass可变性IgG4和IgG1 TmAbs。Nivolumab和pembrolizumab被MMP12裂解类似,而pembrolizumab IdeS-resistant。Ipilimumab是比另一个更IdeS-sensitive MMP12-resistant IgG1 TmAbs,不管G1m异型。另外的Fc片段IgG1 TmAbs被MMP12高度耐裂,而他们的乳沟动能通过ide非常类似于观察到完整的形式(ipilimumab除外)。 Importantly, the cleavage kinetic of ipilimumab Fc fragment by IdeS was superimposable to that of trastuzumab, cetuximab and infliximab Fc fragment, showing that the variability observed for intact ipilimumab is unrelated to its Fc portion. We propose that the variability in the cleavage sensitivity/resistance balance among TmAbs of IgG1 and IgG4 subclasses results partially, from TmAb characteristics related to and/or located in the Fab region. Finally, with ELISA and flow cytometry, we observed that a single cleavage of IgG1 TmAbs greatly decreased their affinity for FcgammaRIIIA and C1q and their ability to induce FcgammaRIIIA-dependent functional responses of NK cells. Overall, our results indicate that the cleavage of the hinge region should be considered with TmAbs treatment and in the development of new molecules.

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药物靶点

药物	目标	类	生物	药理作用	行动
西妥昔单抗	补充C1q子组件单元	蛋白质	人类	未知的	粘结剂	细节
西妥昔单抗	补充C1q子组件B亚基	蛋白质	人类	未知的	粘结剂	细节
西妥昔单抗	补充C1q子组件单元C	蛋白质	人类	未知的	粘结剂	细节