囊性纤维化跨膜电导调节(雌性生殖道电位器vx - 770 (ivacaftor)打开通道缺陷门phosphorylation-dependent但ATP-independent CFTR突变检测的方式。

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艾克福德PD,李C, Ramjeesingh M,熊CE

囊性纤维化跨膜电导调节(雌性生殖道电位器vx - 770 (ivacaftor)打开通道缺陷门phosphorylation-dependent但ATP-independent CFTR突变检测的方式。

J生物化学杂志。2012年10月26日,287 (44):36639 - 49。doi: 10.1074 / jbc.M112.393637。Epub 2012年8月31日。

PubMed ID

22942289 (在PubMed

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文摘

囊性纤维化跨膜电导调节(雌性生殖道)作为一个频道的上皮细胞顶膜。致病囊性纤维化基因的突变会导致雌性生殖道蛋白质错误折叠的F508del突变和/或通道功能障碍。最近,一个小分子,vx - 770 (ivacaftor),显示效果在轴承G551D突变的患者中恢复肺功能,这与通道控制缺陷的修复。然而,这些研究并没有透露详细vx - 770的作用机制。通常,雌性生殖道频道活动是由磷酸化,ATP绑定和水解。因此,它被假定vx - 770修改一个或多个这样的代谢活动。在这项研究中,我们检查了vx - 770活动使用纯化雌性生殖道蛋白重构系统,一个系统,使已知的监管因素的控制。我们研究的后果vx - 770与雌性生殖道纳入平面脂质影响proteoliposomes,使用小说flux-based化验。我们发现纯化和磷酸化雌性生殖道强Mg-ATP的存在,表明vx - 770直接绑定到雌性生殖道蛋白质,而不是相关的激酶和磷酸酶。有趣的是,我们还发现,vx - 770增强纯化的频道活动和名义缺乏Mg-ATP CFTR突变检测。 These findings suggest that VX-770 can cause CFTR channel opening through a nonconventional ATP-independent mechanism. This work sets the stage for future studies of the structural properties that mediate CFTR gating using VX-770 as a probe.

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药物

Ivacaftor