评估酶前体药物稳定在人类、狗和模拟肠道液体。

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德,Karlsson EM,安德森K, Bjorhall K, Lennernas H, Abrahamsson B

评估酶前体药物稳定在人类、狗和模拟肠道液体。

J制药Biopharm欧元。2012年4月,80 (3):630 - 7。doi: 10.1016 / j.ejpb.2011.11.011。Epub 2011年12月4。

PubMed ID

22155764 (在PubMed

]

文摘

本研究的目的是确定的稳定三酯高活性化合物,琥珀酸氯霉素,卡托普利和坎地沙坦cilexetil,在人类近端小肠流体(HIF),狗近端小肠液体(DIF)和模拟肠道流体(FaSSIF),外加胰液素。总蛋白质含量的近端空肠的确定流体在低氧诱导因子和DIF,分别。坎地沙坦cilexetil明显退化在低氧诱导因子(初始t(1/2(0 - 5分钟))= 5.4 + / - 0.5分钟)和DIF(初始t(1/2(0 - 5分钟))= 5.7 + / - 0.1分钟),而琥珀酸氯霉素和卡托普利稳定在这两种媒体。坎地沙坦的退化cilexetil Michaelis-Menten后被证明是由酶酶动力学抑制酯酶的抑制剂的添加。酶能力反映在V (max)高出4倍在DIF比在低氧诱导因子和相关的2倍的蛋白质浓度。坎地沙坦的退化cilexetil FaSSIF-pancreatin的解决方案是慢(t(1/2) = 207 + / - 34分钟)降解的低氧诱导因子和DIF。改变pH胰液素的酶最适条件或增加,增加了坎地沙坦的降解率cilexetil,但不是在级低氧诱导因子。结果,两种体外模型,基于体内肠道液体,开发使用坎地沙坦cilexetil作为模型药物。DIF似乎是一个相当好的模型的低氧诱导因子,尽管降解能力似乎有点高,可能是由于更高的酶浓度DIF。未来的调查将开发新颖的基于酶的体外模型快速评估和生物制药为高活性化合物筛选工具。

DrugBank数据引用了这篇文章

药物

琥珀酸氯霉素