蛋白酶体抑制剂治疗bortezomib减少有机阴离子运输多肽(OATP) 1 b3-mediated substrate-dependent的方式运输。

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阿拉姆K, Farasyn T,克罗,丁K,曰W

蛋白酶体抑制剂治疗bortezomib减少有机阴离子运输多肽(OATP) 1 b3-mediated substrate-dependent的方式运输。

《公共科学图书馆•综合》。2017年11月6日,12 (11):e0186924。doi: 10.1371 / journal.pone.0186924。eCollection 2017。

PubMed ID

29107984 (在PubMed

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OATP1B1和OATP1B3调解肝吸收许多药物(如他汀类药物),能够调解transporter-mediated drug-drug-interactions (ddi)。Bortezomib是first-in-class蛋白酶体抑制剂药物经美国食品和药物管理局批准用于治疗多发性骨髓瘤。血液病中的作用可能导致OATP-mediated ddi没有评估。目前的研究调查的参与OATP1B1 ubiquitin-proteasome系统(UPS)和OATP1B3退化和蛋白酶体抑制剂的影响确定OATP1B1 OATP1B3-mediated运输。Co-immunoprecipitation FLAG-OATP1B1/1B3和HA-ubiquitin观察到人类胚胎肾HEK 293细胞co-transfected FLAG-tagged OATP1B1 / OATP1B3和血凝素(HA)标记的泛素,表明OATP1B1和OATP1B3 ubiquitin-modified。尽管阻碍蛋白酶体活动bortezomib治疗(50 nM, 7 h)增加了内生ubiquitin-conjugated FLAG-OATP1B1和FLAG-OATP1B3 HEK293-FLAG-OATP1B1 and-OATP1B3细胞,这样的待遇并不影响的总蛋白质含量OATP1B1 OATP1B3,这表明UPS扮演配角的角色在OATP1B1退化和OATP1B3当前本构的条件下。与bortezomib预处理(50 - 250纳米,h 2 - 7日)大幅降低运输[3 h] CCK-8,特定OATP1B3衬底,在HEK293-OATP1B3和人类sandwich-cultured肝细胞(原理图)。然而,bortezomib预处理对交通的影响可以忽略不计的[3 h] E217betaG [3 h] pitavastatin,双底物OATP1B1和OATP1B3 HEK293-OATP1B1/1B3细胞和/或人类的原理图。相比之下,车辆控制治疗,bortezomib预处理明显下降的最大传输速度(Vmax) OATP1B3-mediated运输CCK-8(92.25 + / - 14.2和133.95 + / - 15.5 pmol /毫克蛋白/分钟)而不影响亲和常数(公里)值。治疗与其他蛋白酶体抑制剂MG132、epoxomicin carfilzomib也显著减少OATP1B3-mediated [3 h] CCK-8运输。总之,目前的研究报告首次OATP1B1 OATP1B3和明显的泛素化substrate-dependent OATP1B3-mediated运输血液病中的作用的抑制作用。 The data suggest that bortezomib has a low risk of causing OATP-mediated DDIs.

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药物转运蛋白

药物	转运体	类	生物	药理作用	行动
Bortezomib	溶质载体有机阴离子转运蛋白家族成员1 b3	蛋白质	人类	没有	抑制剂	细节