氟苯丙胺作为积极的调制器sigma 1受体。

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马丁·P·德·威特PAM,莫里斯·T, Gammaitoni A, B Farfel G,盖勒

氟苯丙胺作为积极的调制器sigma 1受体。

癫痫Behav。2020年4月,105:106989。doi: 10.1016 / j.yebeh.2020.106989。Epub 2020 3月10。

PubMed ID

32169824 (在PubMed

]

文摘

目的:辅助氟苯丙胺盐酸盐,经典描述为药物通过血清素激活的机制,表明一个独特的和健壮的临床反应资料关于它的大小,一致性和持久性的影响癫痫患者活动pharmacoresistant Dravet综合症。最近的调查结果也支持长期的执行功能的改善(行为、情感、认知)在这些病人。观察临床资料不一致与血清素激活的活动,和其他含血清素的药物还没有证明这些临床效应。本研究调查的潜在作用sigma1受体的活动补充氟苯丙胺的含血清素的药理学。方法:放射性配体结合试验测试为47氟苯丙胺受体的亲和力与癫痫相关的文献,包括σ受体。细胞功能化验检测氟苯丙胺和norfenfluramine(其主要代谢物)活动在不同的受体,包括肾上腺素能、毒蕈碱的,血清素激活的受体。sigma1受体活动评估鼠标输精管等距抽搐的化验和离解sigma1受体的内质网应激蛋白质绑定免疫球蛋白(毕普)。体内小鼠模型评估氟苯丙胺sigma1受体的活动改善dizocilpine-induced学习赤字在空间和非空间记忆任务,单独或结合参考sigma1受体激动剂084年以前。结果:氟苯丙胺和norfenfluramine beta2-adrenergic > / = 30%,毒蕈碱的M1,血清素激活的5-HT1A,西格玛受体,以及钠离子通道,266 nm之间Ki(西格玛受体)和17.5妈妈(该项受体)。然而,只有sigma1受体等距抽动化验显示积极的功能反应,较弱的刺激和氟苯丙胺的抑制norfenfluramine。 Fenfluramine, but not the 5-HT2C agonist lorcaserin, showed a positive modulation of the PRE-084-induced dissociation of sigma1 protein from BiP. Fenfluramine also showed dose-dependent antiamnesic effects against dizocilpine-induced learning deficits in spontaneous alternation and passive avoidance responses, which are models of sigma1 activation. Moreover, low doses of fenfluramine synergistically potentiated the low-dose effect of PRE-084, confirming a positive modulatory effect at the sigma1 receptor. Finally, all in vivo effects were blocked by the sigma1 receptor antagonist NE-100. SIGNIFICANCE: Fenfluramine demonstrated modulatory activity at sigma1 receptors in vitro and in vivo in addition to its known serotonergic activity. These studies identify a possible new sigma1 receptor mechanism underpinning fenfluramine's central nervous system effects, which may contribute to its antiseizure activity in Dravet syndrome and positive effects observed on executive functions in clinical studies.

DrugBank数据引用了这篇文章

药物

氟苯丙胺

药物靶点

药物	目标	类	生物	药理作用	行动
氟苯丙胺	5 -羟色胺受体1	蛋白质	人类	没有	受体激动剂	细节
氟苯丙胺	5 -羟色胺受体2	蛋白质	人类	未知的	受体激动剂	细节
氟苯丙胺	5 -羟色胺受体2 b	蛋白质	人类	没有	受体激动剂	细节
氟苯丙胺	5 -羟色胺受体2摄氏度	蛋白质	人类	是的	受体激动剂	细节
氟苯丙胺	σ为靶标细胞内受体1	蛋白质	人类	是的	拮抗剂	细节