地塞米松介导的人CYP2A6上调涉及糖皮质激素受体和增加肝核因子4 α与近端启动子的结合。

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奥尼卡T，尼科尔斯K，拉林M，吴恩L，马斯林A，德沃夏克Z，帕斯库西JM，维拉勒姆MJ，莫雷尔P，柯比GM

地塞米松介导的人CYP2A6上调涉及糖皮质激素受体和增加肝核因子4 α与近端启动子的结合。

Mol Pharmacol, 2008 Feb;73(2):451-60。Epub 2007 10月31日。

PubMed ID

17978169 (PubMed视图

］

摘要

人细胞色素P450 2A6 (CYP2A6)代谢各种临床相关化合物，包括尼古丁和烟草特异性致癌原;然而，对该基因的转录调控知之甚少。我们研究了糖皮质激素受体(GR)在CYP2A6转录调控中的作用。地塞米松(DEX)可提高原代培养人肝细胞CYP2A6 mRNA和蛋白水平。GR受体拮抗剂米非司酮(RU486;17beta-羟基-11beta-[4-二甲氨基苯基]-17alpha-[1-丙基]estra-4,9-dien-3-one)，表明DEX对CYP2A6的诱导是由GR介导的。在基因报告实验中，DEX引起荧光素酶活性的剂量依赖性增加，这也被RU486所阻止，并且CYP2A6启动子的渐次切断描述了DEX对含有肝核因子4 (HNF4) α反应元素(HNF4- re)的-95至+12区域的响应性。HNF4-RE的突变取消了hnf4 α和dex介导的CYP2A6的转激活。此外，hnf4 α的过表达使CYP2A6的转录活性提高了3倍。DEX使hnf4 α mRNA水平提高4倍;然而，hnf4 α核蛋白的数量没有改变。 Electrophoretic mobility shift, chromatin immunoprecipitation (ChIP), and streptavidin DNA binding assays revealed that DEX increased binding of HNF4alpha to the HNF4-RE and that an interaction of GR and HNF4alpha occurred at this site. Moreover, ChIP assays indicated that histone H4 acetylation of the CYP2A6 proximal promoter chromatin was increased by DEX that may allow for increased binding of HNF4alpha to the HNF4-RE in human hepatocytes. These findings indicate that increased expression of CYP2A6 by DEX is mediated by the GR via a nonconventional transcriptional mechanism involving interaction of HNF4alpha with an HNF4-RE rather than a glucocorticoid response element.

引用本文的药物库数据

药物酶

药物	酶	种类	生物	药理作用	行动
地塞米松	细胞色素P450 2A6	蛋白质	人类	未知的	诱导物	细节
醋酸地塞米松	细胞色素P450 2A6	蛋白质	人类	未知的	诱导物	细节

Pharmaco-transcriptomics

药物	药物组	基因	基因身份证	改变	交互	染色体
地塞米松	批准临床实验审查批准	体内CYP2A6基因表现	1548	调节	地塞米松可增加CYP2A6 mRNA的表达	19 q13.2
地塞米松	批准临床实验审查批准	HNF4A	3172	调节	地塞米松可增加HNF4A mRNA的表达	20 q13.12