可逆结合抗癌药物KXO1 (tirbanibulin) colchicine-binding beta-tubulin KXO1解释的临床毒性低。

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妞妞L,杨J,燕W,于Y,郑Y, H,陈问陈L

可逆结合抗癌药物KXO1 (tirbanibulin) colchicine-binding beta-tubulin KXO1解释的临床毒性低。

294年J生物化学杂志。2019年11月29日,(48):18099 - 18108。doi: 10.1074 / jbc.RA119.010732。Epub 2019年10月18日。

PubMed ID

31628188 (在PubMed

]

文摘

KXO1 (tirbanibulin或kx2 - 391)作为一个SRC non-ATP-competitive抑制剂原癌基因nonreceptor酪氨酸激酶(SRC)和被临床研究管理各种癌症和日光性角化病。最近,KXO1也已被证明能够强烈抑制微管蛋白。有趣的是,与传统tubulin-targeting药物,KXO1表现出低毒性的临床前和临床研究,但其原因仍然是难以捉摸的,KXO1-binding网站和其他的细节KXO1与微管蛋白的相互作用。这里,细胞实验表明KXO1诱发微管蛋白解聚和G2 / M期细胞周期阻滞在低摩尔浓度,与秋水仙碱类似,作为一个积极的控制。生化实验结果,包括一个N, N-ethylenebis(碘乙酰胺)竞争分析,披露,KXO1结合beta-tubulin colchicine-binding网站,进一步证实了tubulin-KXO1复杂的晶体结构为2.5 a分辨率。高质量晶体的电子密度地图数据使我们能够明确确定的位置和姿态KXO1 colchicine-binding网站,揭示了详细KXO1和微管蛋白之间的相互作用。我们还发现KXO1结合可逆纯化微管蛋白,诱导一个完全可逆的细胞效应(G2 / M细胞周期阻滞),和不具有细胞毒性药物冲洗5天后,解释KXO1的低毒性。总之,我们表明,KXO1 colchicine-binding站点的微管蛋白结合,解决tubulin-KXO1复杂的晶体结构。重要的是,KXO1可逆结合微管蛋白解释其临床毒性低,这一见解KXO1可能进一步指导临床应用。

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药物

Tirbanibulin

药物靶点

药物	目标	类	生物	药理作用	行动
Tirbanibulin	微管蛋白β链	蛋白质	人类	是的	抑制剂	细节