药物之间的相互作用(DDI)评估ruxolitinib,双重CYP3A4和CYP2C9底物,使用验证基于生理药代动力学(PBPK)模型来支持监管意见书。
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F Umehara K,胡特,金Y,席勒H, Aslanis V, Heimbach T H
药物之间的相互作用(DDI)评估ruxolitinib,双重CYP3A4和CYP2C9底物,使用验证基于生理药代动力学(PBPK)模型来支持监管意见书。
药物金属底座珀耳斯。2019年5月30日,34 (2)。pii: / j / dmdi.ahead-of-print / dmpt - 2018 - 0042 / dmpt - 2018 - 0042. - xml。doi: 10.1515 / dmpt - 2018 - 0042。
- PubMed ID
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31145690 (在PubMed]
- 文摘
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Ruxolitinib主要由细胞色素P450 (CYP)代谢酶CYP3A4和CYP2C9后跟其他肝CYP酶体外小贡献。建立了一个基于生理药代动力学(PBPK)模型来评估ruxolitinib系统性风险的变化与合并施打CYP3A4和CYP2C9肇事者。的分数在肝脏代谢通过氧化CYP酶(fm调频,CYP3A4 = 0.75, CYP2C9 = 0.19,调频,CYPothers = 0.06)首次基于体外ruxolitinib模型数据进行了优化(分别为0.43、0.56和0.01)使用观察暴露的变化ruxolitinib流行性流感减毒活疫苗(10毫克)和酮康唑(200毫克)。减少数量的调频,CYP3A4分布式调频,CYP2C9。初始ruxolitinib模型表明,酮康唑,曲线下的面积(AUC)增加2.60倍的高估了与各自的观察(1.91倍)。优化调频值,预测AUC比率为1.82。估计AUC比率合并施打ruxolitinib的温和的CYP3A4抑制剂红霉素(500毫克)和强大的CYP3A4诱导物利福平(600毫克)在20%的误差与临床观测值。PBPK模型结果可以提供标签的信息,即支持减少剂量减半,强烈的CYP3A4抑制剂。此外,增加了AUC ruxolitinib缺席或双重CYP3A4和CYP2C9抑制剂氟康唑(100 - 400 mg)前瞻性估计为1.94 - 4.31倍。氟康唑模拟结果作为依据ruxolitinib剂量调整时co-administering犯罪者药物。 A ruxolitinib PBPK model with optimized fm,CYP3A4 and fm,CYP2C9 was established to evaluate victim DDI risks. The previous minimal PBPK model was supported by the FDA for the dose reduction strategy, halving the dose with the concomitant use of strong CYP3A4 inhibitors and dual inhibitors on CYP2C9 and CYP3A4, such as fluconazole at
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