ABCB1、ABCG2和PTEN决定了胶质母细胞瘤对替莫唑胺和ABT-888治疗的反应。

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Lin F, de Gooijer MC, Roig EM, Buil LC, Christner SM, Beumer JH, Wurdinger T, Beijnen JH, van Tellingen O

ABCB1、ABCG2和PTEN决定了胶质母细胞瘤对替莫唑胺和ABT-888治疗的反应。

临床癌症杂志2014年5月15日;20(10):2703-13。doi: 10.1158 / 1078 - 0432. - ccr - 14 - 0084。Epub 2014 3月19日。

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24647572 (PubMed视图

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摘要

目的:目前对ABT-888 (veliparib)治疗胶质母细胞瘤的最佳临床应用知之甚少。ABT-888是一种PARP抑制剂，正在对胶质母细胞瘤进行广泛的临床评估，因为它可能与治疗标准替莫唑胺(TMZ)协同作用。我们已经阐明了控制ABT-888在胶质母细胞瘤疗效的重要因素。实验设计:我们使用基因工程的自发性胶质母细胞瘤小鼠模型和同种异体移植模型，将其原位移植到野生型(WT)和Abcb1/ abcg2缺陷型(KO)受体中。结果:ABT-888/TMZ对野生型受体中的p53;p16(Ink4a)/p19(Arf);K-Ras(v12);LucR同种异体移植物无效，表明具有固有的耐药性。Abcb1/Abcg2介导的ABT-888在血脑屏障(BBB)的外排导致ABT-888脑穿透减少5倍(P < 0.0001)，这是elacridar完全可逆的。WT和KO受体和/或伴随elacridar的疗效研究表明，Abcb1/Abcg2在血脑b和肿瘤细胞中损害TMZ/ABT-888联合治疗的疗效。Elacridar还显著改善了TMZ/ABT-888联合治疗自发性p53;p16(Ink4a)/p19(Arf);K-Ras(v12);LucR胶质母细胞瘤模型。重要的是，ABT-888确实增强了TMZ在Pten缺陷胶质母细胞瘤异体移植物和自发性肿瘤中的疗效，甚至在Abcb1/Abcg2熟练野生型小鼠中也是如此。PTEN缺失在胶质母细胞瘤中经常发生(36%)，对胶质母细胞瘤患者样本的硅片分析显示，PTEN缺失与较差的总生存期相关(310天vs. 620天，n = 117)。 CONCLUSIONS: The potential of ABT-888 in glioblastoma can best be demonstrated in patients with PTEN null tumors. Therefore, clinical trials with ABT-888 should evaluate these patients as a separate group. Importantly, inhibition of ABCB1 and ABCG2 (by elacridar) may improve the efficacy of TMZ/ABT-888 therapy in all glioblastoma patients.

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药物转运蛋白

药物	转运体	种类	生物	药理作用	行动
Temozolomide	atp结合盒亚家族G成员2	蛋白质	人类	没有	底物	细节
Temozolomide	22 - 1	蛋白质	人类	没有	底物	细节