激酶结构域突变赋予小说在骨髓增殖性肿瘤抑制剂针对JAK2V617F阻力。

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Deshpande, Reddy MM, Schade走,雷,Chowdary TK,格里芬JD,解决M

激酶结构域突变赋予小说在骨髓增殖性肿瘤抑制剂针对JAK2V617F阻力。

白血病。2012年4月,26(4):708 - 15所示。doi: 10.1038 / leu.2011.255。Epub 2011年9月16日。

PubMed ID

21926964 (在PubMed

]

文摘

改变JAK2V617F激酶经常与骨髓增殖性肿瘤和认为是仪器生产过剩的骨髓细胞谱系。几种小分子药物针对JAK2目前在临床开发治疗这些疾病。我们进行了体外高通量屏幕识别在JAK2V617F点突变,将预测潜在的临床意义和与JAK2抑制剂的耐药性ruxolitinib (INCB018424)。七库诱变处理JAK2V617F cDNA筛选具体识别突变预测drug-binding地区将授予ruxolitinib阻力,使用BaF3细胞试验。我们确定了五个不同的非同义突变点授予耐药性。细胞含有突变有9 - 33倍提高ruxolitinib EC(50)相比,本机JAK2V617F。我们的结果进一步表明,这些突变也授予抗力移转到所有JAK2激酶抑制剂测试,包括AZD1480 TG101348, lestaurtinib (cep - 701)和cyt - 387。令人惊讶的是,引入“看门人”在JAK2V617F突变(M929I)只影响ruxolitinib敏感性(EC(50))增加四倍。这些结果表明,目前JAK2抑制剂在临床试验中可能会容易抵抗由于点突变和管理这些药物时应该小心谨慎。

DrugBank数据引用了这篇文章

药物

Ruxolitinib