使用贫穷代谢表型个体捐赠者人类肝脏微粒体识别选择性UGT2B10基质。

文章的细节

引用

复制到剪贴板

邱米拉尼N, N,莫利托B, Badee J, Cruciani G,福勒

使用贫穷代谢表型个体捐赠者人类肝脏微粒体识别选择性UGT2B10基质。

药物金属底座Dispos。2020年3月,48 (3):176 - 186。doi: 10.1124 / dmd.119.089482。Epub 2019年12月15日。

PubMed ID

31839590 (在PubMed

]

文摘

UDP-glucuronosyltransferase (UGT), 1 a4和UGT2B10人类UGT亚型,经常参与N-glucuronidation药物。UGT2B10展品亲和力高于UGT1A4大量基质,使它可能是更重要的对这些化合物在体内代谢酶。临床相关UGT2B10多态性,包括一个空活动非洲人口中常见的剪切位点突变,可能会导致大的曝光差异UGT2B10基质,可能会限制他们的可展性销售毒品。UGT表现型的方法,使用重组表达UGT酶活性受限于低和缺乏验证扩展到体内。在这项研究中,我们描述了使用一种有效的实验协议UGT2B10-selective基质(即的识别。,那些分数高的代谢UGT2B10),利用集中的活动区别人类肝脏微粒体(高)和高级别从表型UGT2B10可怜的代谢捐赠。下面描述的方法有八个UGT2B10基质,我们使用ligand-based虚拟筛选和文学的先例来选择24 140 UGT-metabolized药物的潜在UGT2B10基质进行测试。其中,dothiepin cidoxepin,环苯扎林、阿扎他定,赛庚啶,bifonazole, asenapine表示选择性UGT2B10基质,而早先的描述。UGT表现型的实验和测试,比较共轭和氧化间隙被用来证实这些发现。这些方法提供快速和敏感的方法来评估一个潜在的药物是否候选人通过glucuronidation清除体内UGT2B10多态性将敏感。 SIGNIFICANCE STATEMENT: The role of highly polymorphic UDP-glucuronosyltransferase (UGT)2B10 is likely to be underestimated currently for many compounds cleared via N-glucuronidation due to high test concentrations often used in vitro and low activity of UGT2B10 preparations. The methodology described in this study can be combined with the assessment of UGT versus oxidative in vitro metabolism to rapidly identify compounds likely to be sensitive to UGT2B10 polymorphism (high fraction metabolized by UGT2B10), enabling either chemical modification or polymorphism risk assessment before candidate selection.

DrugBank数据引用了这篇文章

药物

赛庚啶

药物酶

药物	酶	类	生物	药理作用	行动
赛庚啶	UDP-glucuronosyltransferase 2 b10	蛋白质	人类	未知的	底物	细节