用人肝嵌合小鼠预测人类不成比例和胆道排泄代谢物。

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加藤，沙A，普列塞斯库M，宫田Y，波列杜拉J，乔杜里S，朱X

用人肝嵌合小鼠预测人类不成比例和胆道排泄代谢物。

药物代谢处置2020年10月;48(10):934-943。doi: 10.1124 / dmd.120.000128。Epub 2020年7月14日。

PubMed ID

32665417 (PubMed视图

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摘要

pxb小鼠是一个潜在的有用的体内模型，以预测人类肝脏代谢和清除。四种模型化合物，[(14)C]地氯雷他定，[(3)H]米安色林，赛庚啶和[(3)H]卡巴泽兰，均报道与不成比例的人类代谢物，口服给PXB-或对照SCID小鼠，以阐明它们各自的生物转化。对于pxb小鼠的[(14)C]地氯雷他定，观察到3-羟基地氯雷他定的o -葡萄糖醛酸酯是血浆和尿液中的主要代谢物。胆汁中主要检出3-羟基地氯雷他定及其o -葡萄糖苷，而粪便中仅检出3-羟基地氯雷他定，提示粪便中有一部分3-羟基地氯雷他定是由肠道菌群对其o -葡萄糖苷解凝而来。这些信息有助于了解药物的胆道清除机制，并可能填补人体吸收、分布、代谢和排泄研究的空白，在这些研究中，胆汁样本通常是不可用的。在一项临床研究中，与大鼠、小鼠和猴子相比，3-羟基地氯雷他定及其o -葡萄糖苷是主要且不相称的代谢物，pxb小鼠的代谢特征与人类的代谢特征在定性上相似。在对照组SCID小鼠中，任何基质中都没有检测到这两种代谢物。类似地，对于其他三种化合物，在pxb小鼠中检测到所有人类特异性或不成比例的代谢物，但在对照小鼠中要么很少观察到，要么没有观察到。来自这四种化合物的数据表明，在pxb小鼠中的研究可以帮助在进行临床研究之前预测人类非比例代谢物(相对于临床前物种)的存在，并了解药物的胆道清除机制。意义声明:与地氯雷他定、米安色林、赛庚定和卡巴泽兰的临床前安全品种相比，pxb小鼠的研究成功预测了人类主要和不成比例的代谢物。 In addition, biliary excretion data from PXB-mice can help illustrate the human biliary clearance mechanism of a drug.

引用本文的药物库数据

药物

赛庚啶