受体动力学的影响行动的开始和持续时间和NVA237和tiotropium的治疗指数。

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赛克斯哒,道林先生,Leighton-Davies J,肯特TC福西特L,雷纳德E, Trifilieff,查尔顿SJ

受体动力学的影响行动的开始和持续时间和NVA237和tiotropium的治疗指数。

J Exp其他杂志》2012年11月,343 (2):520 - 8。doi: 10.1124 / jpet.112.194456。Epub 2012 8月1。

PubMed ID

22854200 (在PubMed

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文摘

nonphysiological条件下研究表明受体居住时间长负责行动的24小时持续时间的长效毒蕈碱的拮抗剂(喇嘛)tiotropium。我们的目标是确定临床相关的离解率更多的生理条件下如何影响行动的发病差异tiotropium和3 - [(cyclopentylhydroxyphenylacetyl氧)1,1-dimethyl-pyrrolidinium溴化(NVA237),每日一干粉配方的喇嘛格隆溴铵在慢性阻塞性肺疾病的发展。此外,我们在每个调查动能选择性毒蕈碱的受体亚型,以确定改善心血管治疗指数得到NVA237在动物模型可归因于动力学速率常数的差异。放射性配体结合的[3 h] N-methyl-scopolamine测量存在/没有几个浓度的无标号的竞争对手,使用竞争动力学模型和数据分析为竞争者提供开/关率。我们发现短半衰期离解NVA237和tiotropium下生理(分别为11.4和46.2分钟)与nonphysiological条件(分别为173和462分钟)。NVA237更为快速的行动(3 - 4.8倍)和tiotropium,决定在一个体外钙和大鼠气管条试验。模拟表明,更快出现NVA237行动可以用动力学参数的差异来解释。NVA237有更大平衡绑定和动态选择性毒蕈碱的3型(M3)和2型(M2)毒蕈碱的受体,以更快的速度从比tiotropium M2和M3受体,可能提供更有利的治疗指数。这项研究表明行动的24小时时间NVA237 tiotropium并不是完全是由他们缓慢的离解M3受体和突出的重要性进行反映那些体内体外实验条件。

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