垂直通路抑制克服KRAS(G12C)抑制的自适应反馈阻力。
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Ryan MB, Fece de la Cruz F, Phat S, Myers DT, Wong E, Shahzade HA, Hong CB, Corcoran RB
垂直通路抑制克服KRAS(G12C)抑制的自适应反馈阻力。
clinin Cancer Res. 2020年4月1日;26(7):1633-1643。doi: 10.1158 / 1078 - 0432. - ccr - 19 - 3523。Epub 2019年11月27日。
- PubMed ID
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31776128 (查看PubMed］
- 摘要
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目的:尽管KRAS是最常见的突变癌基因，但它一直被认为是“不可药物”的靶点。针对KRAS突变的新型共价抑制剂(G12C)提供了前所未有的直接靶向KRAS的机会。然而，先前针对RAS-MAPK通路的努力受到了自适应反馈的阻碍，自适应反馈驱动了通路的重新激活和阻力。实验设计:一组KRAS(G12C)细胞系被KRAS(G12C)抑制剂ARS-1620和AMG 510处理，以评估对信号转导和活力的影响。对活化的gtp结合RAS进行异构体特异性下拉，以评估治疗后对特定RAS异构体活性的影响。在体外和体内评估了RTK抑制剂、SHP2抑制剂和MEK/ERK抑制剂与KRAS(G12C)抑制剂联合使用，作为克服耐药性和提高疗效的潜在策略。结果:在大多数KRAS(G12C)模型中，我们观察到KRAS(G12C)抑制后的快速自适应RAS通路反馈再激活，由rtk介导的野生型RAS激活驱动，而G12C特异性抑制剂无法抑制。重要的是，多个RTK可以协调反馈，没有一个RTK在所有KRAS(G12C)模型中出现关键。然而，SHP2(介导多个rtk向RAS传递信号)的共抑制更普遍地取消了反馈再激活，KRAS(G12C)/SHP2联合抑制驱动RAS通路持续抑制，提高了体外和体内疗效。结论:这些数据确定了野生型RAS的反馈再激活是KRAS(G12C)抑制剂适应性耐药的关键机制，并强调了垂直抑制策略在增强KRAS(G12C)抑制剂临床疗效方面的潜在重要性。参见耶格尔和索利特的相关评论，第1538页。