通过一种新的KRAS switch-II口袋突变和RAS-MAPK再激活的多克隆改变，临床获得了对KRASG12C抑制的耐药性。
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Tanaka N, Lin JJ, Li C, Ryan MB, Zhang J, Kiedrowski LA, Michel AG, Syed MU, Fella KA, Sakhi M, Baiev I, Juric D, Gainor JF, Klempner SJ, Lennerz JK, Siravegna G, Bar-Peled L, Hata AN, Heist RS, Corcoran RB
通过一种新的KRAS switch-II口袋突变和RAS-MAPK再激活的多克隆改变，临床获得了对KRASG12C抑制的耐药性。
癌症发现2021年4月6日pii: 2159 - 21 - 0365 - 8290. - cd。doi: 10.1158 / 2159 - 8290. - cd - 21 - 0365。
- PubMed ID
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33824136 (PubMed视图］
- 摘要
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突变选择性KRASG12C抑制剂，如MRTX849 (adagrasib)和AMG 510 (sotorasib)，已证明对KRASG12C突变型癌症包括非小细胞肺癌(NSCLC)有效。然而，KRASG12C抑制剂的临床获得性耐药机制仍未确定。为了开始定义获得性耐药的机制谱，我们描述了一位KRASG12C NSCLC患者，该患者对MRTX849产生了多克隆获得性耐药，在跨越四个基因(KRAS, NRAS, BRAF, MAP2K1)的连续无细胞DNA中出现了10个异质耐药改变，所有这些都汇聚在一起重新激活RAS-MAPK信号。值得注意的是，一种新的KRASY96D突变影响了MRTX849和其他非活性状态抑制剂结合的switch-II口袋，该突变干扰了关键的蛋白质-药物相互作用，并在工程和患者来源的KRASG12C癌症模型中对这些抑制剂产生了耐药性。有趣的是，一种新的、功能独特的KRASG12C活性态抑制剂RM-018保留了结合和抑制KRASG12C/Y96D的能力，并可以克服耐药性。