补结构绑定到extra-helical C5a受体拮抗剂NDT9513727。
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罗伯逊N, Rappas M,多尔,布朗J, Bottegoni G, Koglin M, Cansfield J, Jazayeri的话,库克RM,马歇尔跳频
补结构绑定到extra-helical C5a受体拮抗剂NDT9513727。
大自然。2018年1月3;553 (7686):111 - 114。doi: 10.1038 / nature25025。
- PubMed ID
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29300009 (在PubMed]
- 文摘
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补体系统是一个重要的组件的宿主对感染和组织损伤。激活补体级联产生过敏毒素包括C5a和C3a。ca5产生促炎效应可以通过G-protein-coupled受体C5a过敏毒素趋化因子受体1(也称为CD88 C5aR1)表达了骨髓来源的细胞。补充系统的抑制剂一直感兴趣的潜在药物治疗疾病,如败血症、风湿性关节炎、克罗恩氏病和ischaemia-reperfusion受伤。最近,一个角色ca5的神经退行性疾病如阿尔茨海默病已被确认。肽拮抗剂基于C5a配体发展第二阶段试验在银屑病和类风湿性关节炎;然而,这些化合物表现出问题与非目标活动,生产成本,潜在的免疫原性和口服生物利用度差。等小分子C5aR1竞争性拮抗剂,w - 54011和NDT9513727,发现了C5a radioligand-binding化验。NDT9513727 C5aR1 non-peptide反向激动的,是高度选择性的灵长类动物和沙鼠受体在其他物种。这里,研究C5a拮抗剂的作用机制,我们确定的结构恒温C5aR1(称为C5aR1明星)与NDT9513727复杂。 We found that the small molecule bound between transmembrane helices 3, 4 and 5, outside the helical bundle. One key interaction between the small molecule and residue Trp213(5.49) seems to determine the species selectivity of the compound. The structure demonstrates that NDT9513727 exerts its inverse-agonist activity through an extra-helical mode of action.