剂量依赖性诱导细胞色素P450 (CYP) 3 a4和托吡酯孕烷X受体的激活。
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格劳瑟Nallani SC,助教,Hariparsad N, Setchell K,巴克利DJ,巴克利AR,德赛PB
剂量依赖性诱导细胞色素P450 (CYP) 3 a4和托吡酯孕烷X受体的激活。
Epilepsia。2003年12月,44 (12):1521 - 8。
- PubMed ID
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14636322 (在PubMed]
- 文摘
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目的:在临床研究中,托吡酯(TPM)被证明导致乙炔雌二醇间隙的增加存在剂量依赖的相关性。我们假设这种交互结果诱导肝细胞色素P450 (CYP) 3 a4 TPM。因此,我们调查是否TPM诱发CYP3A4主要人类肝细胞,激活人类孕烷X受体(hPXR),核受体作为CYP3A4转录监管机构。方法:人类肝细胞与TPM治疗72 h(10、25、50、100、250和500 microM)和已知的抗病诱导剂苯巴比妥(PB);2毫米),和利福平(10 microM)。睾酮的速度6 beta-hydroxylation肝细胞作为标记的CYP3A4活性。CYP3A4-specific蛋白和mRNA水平测定通过西部和北部污点分析,分别。hPXR激活与基于单元的报告基因分析评估。结果:与控制相比,TPM (50 - 500 microM)治疗肝细胞表现出相当大的增加CYP3A4活动(1。6 - 8.2倍),蛋白质含量(4.6——17.3倍),和mRNA水平(1.9——13.3倍)。 Comparatively, rifampicin (10 microM) effected 14.5-, 25.3-, and a 20.3-fold increase in CYP3A4 activity, immunoreactive protein levels, and mRNA levels, respectively. TPM (50-500 microM) caused 1.3- to 3-fold activation of the hPXR, whereas rifampicin (10 microM) caused a 6-fold activation. CONCLUSIONS: The observed induction of CYP3A4 by TPM, especially at the higher concentrations, provides a potential mechanistic explanation of the reported increase in the ethinyl estradiol clearance by TPM. It also is suggestive of other potential interactions when high-dose TPM therapy is used.
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