BCR-ABL1酪氨酸激酶活性的变构抑制剂Asciminib (ABL001)的发现。

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Schoepfer J, janhnke W, Berellini G, Buonamici S, Cotesta S, cowanjacob SW, Dodd S, Drueckes P, Fabbro D, Gabriel T, Groell JM, Grotzfeld RM, Hassan AQ, Henry C, Iyer V, Jones D, Lombardo F, Loo A, Manley PW, Pelle X, Rummel G, Salem B, Warmuth M, Wylie AA, Zoller T, Marzinzik AL, Furet P

BCR-ABL1酪氨酸激酶活性的变构抑制剂Asciminib (ABL001)的发现。

中华医学化学杂志2018年9月27日;61(18):8120-8135。doi: 10.1021 / acs.jmedchem.8b01040。Epub 2018 9月7日。

PubMed ID

30137981 (PubMed视图

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摘要

慢性骨髓性白血病(CML)是由BCR-ABL1癌蛋白的组成活性引起的。以atp结合位点为靶点的酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)已将CML转变为一种可控制的慢性疾病。然而，一些患者由于atp位点突变阻碍药物结合而产生耐药性。我们描述了asciminib (ABL001)的发现，这是第一个到达临床的变构BCR-ABL1抑制剂。Asciminib与BCR-ABL1的肉豆蔻酸口袋结合，并维持对tki抗性atp位点突变的活性。尽管多重位点突变可导致耐药，但这些突变对atp竞争性抑制剂敏感，因此阿西米尼与atp竞争性TKIs联合使用可抑制耐药的出现。利用核磁共振和x射线进行片段筛选，得到了肉豆蔻酸口袋的配体。基于nmr的构象分析引导这些非活性配体转化为ABL1抑制剂。进一步基于结构优化的效力、物理化学、药代动力学和类药物性质，最终形成了阿西米尼，目前正在CML患者中进行临床研究。

引用本文的药物库数据

药物

Asciminib