ag - 348 (Mitapivat),红细胞丙酮酸激酶的变构激活,增加酶活性、蛋白质稳定性和ATP水平在一个广泛的PKLR基因型。
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Rab美,范Oirschot英航,库辛斯PA,钟J, K,约翰逊Chubukov V,见鬼L, Pasterkamp G, Van Straaten年代,Van Solinge WW, Van啤酒EJ,龚C, Van Wijk R
ag - 348 (Mitapivat),红细胞丙酮酸激酶的变构激活,增加酶活性、蛋白质稳定性和ATP水平在一个广泛的PKLR基因型。
Haematologica。2021年1月1;106 (1):238 - 249。doi: 10.3324 / haematol.2019.238865。
- PubMed ID
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31974203 (在PubMed]
- 文摘
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丙酮酸激酶(PK)缺乏症是一种罕见的遗传疾病影响红细胞(RBC)糖酵解,导致ATP代谢的变化包括一个缺陷。这会影响红细胞内稳态,促进过早去除红细胞表面的循环。在这项研究中我们的特点和评估ag - 348的影响,PK的变构激活目前正在临床试验治疗缺PK,红血球和PK-deficient患者红细胞前体细胞。在15例体外ag - 348治疗导致酶活性增加所有病人细胞24小时后(平均增加1.8倍,范围1.2 - -3.4)。ATP水平增加(平均增加1.5倍,范围1.0 - -2.2)类似于控制细胞(平均增加1.6倍,范围,1.4 - -1.8)。一般来说,PK耐热性强烈PK-deficient红血球减少。体外治疗ag - 348剩余活动增加1.4 > 10倍比剩余活动vehicle-treated样本。蛋白质分析表明,足够水平的PK细胞需要应对ag - 348治疗体外,在病人治疗效果最小细胞PK-R水平很低或探测不到的。在一半的患者中,体外治疗ag - 348与红细胞可变形性的增加。这些数据支持了假设药物干预与ag - 348有效地移植PK PK-deficient红血球的酶活性,增加稳定在一个范围广泛的PKLR基因型。 The concomitant increase in ATP levels suggests that glycolytic pathway activity may be restored. AG-348 treatment may represent an attractive way to correct the underlying pathologies of PK deficiency. (AG-348 is currently in clinical trials for the treatment of PK deficiency. ClinicalTrials.gov: NCT02476916, NCT03853798, NCT03548220, NCT03559699).