大脑分配小说MDM2动力学抑制剂SAR405838:用于脑部肿瘤治疗的影响。

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金米,Laramy JK, Gampa G,帕里什克Brundage R, Sarkaria约,Elmquist WF

大脑分配小说MDM2动力学抑制剂SAR405838:用于脑部肿瘤治疗的影响。

药物金属底座Dispos。2019年12月,47 (12):1403 - 1414。doi: 10.1124 / dmd.119.088716。Epub 2019年10月16日。

PubMed ID

31619389 (在PubMed

]

文摘

实现一个有效的药物浓度在大脑中一样重要目标的正确途径开发靶向制剂时脑部肿瘤。SAR405838是一种新型分子靶向制剂在临床试验各种实体肿瘤。应用肿瘤在大脑尚未检查,即使目标,MDM2-p53交互,是有吸引力的,对于在大脑中可能发生的肿瘤,包括胶质母细胞瘤和脑转移。在体外和体内研究表明,SAR405838是22的衬底(P-gp)。P-gp介导的主动流出的血脑屏障限制SAR405838大脑中扮演着主导的角色分配。即使没有P-gp显著增加药物暴露在大脑中,系统性风险,包括吸收和清除过程,影响P-gp删除。SAR405838的基于模型的参数分布跨越血脑屏障表明大脑大约是40倍的影响力大于中国的免费分数SAR405838在等离子体和大脑被发现是低,和随后的Kpuu值不到团结,即使在P-gp / Bcrp基因敲除小鼠。这些结果表明额外的流出转运蛋白除了P-gp和Bcrp大脑可能是SAR405838的极限分布。伴随管理elacridar显著增加大脑接触,也不影响系统性风险。本研究大脑分配SAR405838动力学特征,小说MDM2抑制剂,评估其潜在治疗原发性和转移性脑瘤。 SIGNIFICANCE STATEMENT: This paper examined the brain distributional kinetics of a novel MDM2-p53 targeted agent, SAR405838, to see its possible application for brain tumors by using in vitro, in vivo, and in silico approaches. SAR405838 is found to be a substrate of P-glycoprotein (P-gp), which limits its distribution to the brain. Based on the findings in the paper, manipulation of the function of P-gp can significantly increase the brain exposure of SAR405838, which may give an insight on its potential benefit as a treatment for primary and metastatic brain cancer.

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药物转运蛋白

药物	转运体	类	生物	药理作用	行动
sar - 405838	22 - 1	蛋白质	人类	没有	底物	细节