耐药机制共价的布鲁顿的酪氨酸激酶抑制剂。
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王E Mi X,汤普森MC,蒙托亚,Notti RQ, Afaghani J,达勒姆黑洞,随缘吧,Witkowski MT, Lu SX Bourcier J,何克SJ,埃里克森C,崔D,曹H,歌手M, Totiger TM,乔杜里年代,盖尔M,阿伦卡尔,林利AJ, Palomba ML,库姆斯CC,公园JH, Zelenetz, Roeker L, Rosendahl M,蔡,Ebata K, Brandhuber B,海曼DM, Aifantis我,南马托格罗索,泰勒J,躲开O
耐药机制共价的布鲁顿的酪氨酸激酶抑制剂。
郑传经地中海J。2022年2月24日,386 (8):735 - 743。doi: 10.1056 / NEJMoa2114110。
- PubMed ID
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35196427 (在PubMed]
- 文摘
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背景:共价(不可逆)布鲁顿的酪氨酸激酶(对)杀人案抑制剂改变了多个b细胞的治疗癌症,尤其是慢性淋巴细胞白血病(CLL)。然而,阻力可以通过多种机制引起,包括获得的突变对残留C481,杀人案的结合位点共价对抑制剂杀人案。共价(可逆)对抑制剂杀人案克服这种机制和其他来源的阻力,但抵抗这些疗法的机制目前不清楚。方法:我们进行基因组分析预处理标本的标本获得疾病进展的时候从慢性淋巴细胞白血病患者治疗与非共价对抑制剂pirtobrutinib杀人案。结构建模、BTK-binding化验和细胞进行了化验研究突变产生耐药性的共价对抑制剂杀人案。结果:55治疗患者,我们确定了9复发或难治性慢性淋巴细胞白血病患者和pirtobrutinib获得遗传抗性机制。M437R,我们发现突变(V416L A428D T474I,和L528W)都集中在阻力对,授予杀人案的激酶结构域共价的对抑制剂杀人案和某些共价对抑制剂杀人案。突变对或磷脂酶Cγ2杀人案(PLCgamma2),对,杀人案的信号分子和下游底物被发现在所有9个病人。转录激活b细胞受体信号反射持续尽管与共价疗法对抑制剂杀人案。结论:共价的阻力对抑制剂杀人案出现通过目标对突变和下游杀人案PLCgamma2突变,允许逃离对抑制杀人案。 A proportion of these mutations also conferred resistance across clinically approved covalent BTK inhibitors. These data suggested new mechanisms of genomic escape from established covalent and novel noncovalent BTK inhibitors. (Funded by the American Society of Hematology and others.).
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