MDM2抑制剂apg - 115施加强力的抗肿瘤活性,加强与标准治疗药物的临床前模型急性髓系白血病。

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方DD,唐问,香港Y,荣T,王问,李N,方X,顾J,熊D,阴Y,邓J,杨D,翟Y

MDM2抑制剂apg - 115施加强力的抗肿瘤活性,加强与标准治疗药物的临床前模型急性髓系白血病。

细胞死亡。2021年5月3日,7 (1):90。doi: 10.1038 / s41420 - 021 - 00465 - 5。

PubMed ID

33941774 (在PubMed

]

文摘

急性髓系白血病(AML)是临床和遗传异质性克隆病与未满足的医疗需求。AML并联其他癌症的病理,肿瘤发生和传播可以归因于细胞特异表达的过程,包括细胞凋亡。这个函数和其他受肿瘤抑制基因P53在白血病生成中起着举足轻重的作用。反对P53-mediated活动是鼠标两分钟2同族体(MDM2),促进P53的退化。因为TP53突变速率很低,和MDM2经常过表达,在白血病患者,针对MDM2-P53轴恢复P53功能已经成为一个有吸引力的AML治疗策略。apg - 115是一个强有力的MDM2抑制剂在临床开发实体肿瘤患者。AML细胞培养和动物模型,我们表明,apg - 115施加实质性antileukemic活动,作为一个单一的代理或与标准治疗相结合(SOC) hypomethylating代理阿扎胞苷(阿扎)和decitabine (DAC),或能损伤dna的代理阿糖胞苷(Ara-C)。通过激活P53、P21通路,apg - 115表现出强大的抗增殖和apoptogenic活动,诱导细胞周期阻滞,TP53 AML野生型线。体内,apg - 115显著降低肿瘤负荷和长时间生存。组合与SOC的apg - 115治疗引起协同antileukemic活动。 To explain these effects, we propose that APG-115 and SOC agents augment AML cell killing by complementarily activating the P53/P21 pathway and upregulating DNA damage. These findings and the emerging mechanism of action afford a sound scientific rationale to evaluate APG-115 (with or without SOC therapies) in patients with AML.

DrugBank数据引用了这篇文章

药物

Alrizomadlin