有效的“激活PI3Kdelta综合症”与PI3Kdelta抑制剂leniolisib针对性治疗。

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Rao VK、韦伯斯特年代Dalm VASH, Sediva,范·哈根点,荷兰年代,Rosenzweig SD,基督广告,懒惰B, Cabanski M, Joshi广告,德巴克年代,下去J, Guerini D,卡莉C, Pylvaenaeinen我Soldermann N,卡什,Uzel G, Lenardo MJ, Patel DD,卢卡斯CL, Burkhart C

有效的“激活PI3Kdelta综合症”与PI3Kdelta抑制剂leniolisib针对性治疗。

血。2017年11月23日,130 (21):2307 - 2316。doi: 10.1182 / - 2017 - 08 - 801191血。Epub 2017年9月29日。

PubMed ID
28972011 (在PubMed
]
文摘

致病基因的功能变体编码磷酸肌醇3-kinaseδ(PI3Kdelta)导致过渡积累B细胞和T细胞衰老,淋巴结病,免疫缺陷(激活PI3Kdelta综合症[美国])。了解美国的遗传病因给予我们机会去探索PI3Kdelta抑制precision-medicine疗法。在这里,我们报告体外和体内抑制PI3Kdelta在美国的影响。治疗leniolisib (CDZ173),选择性PI3Kdelta抑制剂,导致剂量依赖性抑制PI3Kdelta通路hyperactivation(测量作为一种蛋白激酶的磷酸化/ S6)细胞系ectopically表达APDS-causative p110delta变异和t细胞爆炸来自病人。6美国患者的临床试验进行了12周,非盲、多点,受试,增大剂量口服leniolisib评估安全的研究中,药物动力学,对lymphoproliferation和免疫失调的影响。口服leniolisib导致剂量依赖性降低PI3K / AKT途径活性体外评估和改善免疫失调。我们观察到循环正常化过渡和天真的B细胞,减少PD-1 CD4(+)(+)和衰老CD57 CD4 (+) (-) T细胞,并减少在升高血清免疫球蛋白M和炎症标记物包括干扰素γ、肿瘤坏死因子、CXCL13, CXCL10 leniolisib疗法。治疗12周后,所有患者显示改善的lymphoproliferation淋巴结大小和脾脏体积减少39%(意思是;范围,26% - -57%)和40%(平均;范围,分别为13% - -65%)。 Thus, leniolisib was well tolerated and improved laboratory and clinical parameters in APDS, supporting the specific inhibition of PI3Kdelta as a promising new targeted therapy in APDS and other diseases characterized by overactivation of the PI3Kdelta pathway. This trial was registered at www.clinicaltrials.gov as #NCT02435173.

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药物
药物靶点
药物 目标 类 生物 药理作用 行动
Leniolisib 磷脂酰肌醇4,5-bisphosphate 3-kinase催化亚基δ同种型 蛋白质 人类
是的
抑制剂
 细节