(+)9-trifluoroethoxy-alpha-dihydrotetrabenazine作为一个高度有效的水泡2单胺转运蛋白抑制剂对迟发性运动障碍。
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王W, Du G,林年代,刘J,杨H,余D, L,邹F,王H,张R,田J
(+)9-trifluoroethoxy-alpha-dihydrotetrabenazine作为一个高度有效的水泡2单胺转运蛋白抑制剂对迟发性运动障碍。
杂志。2021年12月7日,12:770377。doi: 10.3389 / fphar.2021.770377。eCollection 2021。
- PubMed ID
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34950030 (在PubMed]
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Valbenazine和deutetrabenazine是唯一两种治疗药物批准基于阻断的迟发性运动障碍的水泡单胺转运蛋白2 (VMAT2)。但存在脱甲基不活跃的新陈代谢在九个位置对他们造成低可用性和CYP2D6扮演着重要的角色在这个代谢导致遗传多态性的问题。9-trifluoroethoxy-dihydrotetrabenazine (13 e)被确认为一种很有前途的铅化合物治疗迟发性运动障碍。在这项研究中,我们通过手性色谱法分离13 e和获得R, R, R-13e (+) -13 e和S, S, S-13e ((-) -13 e),我们调查了他们VMAT2-inhibitory活动和检查相关的药效学和药动学性质使用体外和体内模型(+)-13 e VMAT2显示高度的亲和力(K (i) = 1.48 nM)和强烈抑制[(3)H] DA吸收(IC(50) = 6.11海里)在纹状体突触体。相反,它的对映体是不活跃的。体内,(+)-13 e降低以剂量依赖性的方式运动的老鼠。治疗有更快,更强,更持久的影响比valbenazine等效剂量。Mono-oxidation主要代谢途径在狗的肝微粒体和等离子体口服后,和葡糖苷酸结合mono-oxidized和/或脱甲基产品和直接葡糖苷酸结合也狗血浆的主要代谢途径。O-detrifluoroethylation (+) -13 e不会发生。此外,CYP3A4被确认为主要负责mono-oxidation同工酶和脱甲基代谢,和CYP2C8第二个同工酶(+)-13 e显示高渗透整个Caco-2细胞单层,它不是一个22衬底,表现出其高口语绝对生物利用度(75.9%)的狗。 Thus, our study findings highlighted the potential efficacy and safety of (+)-13e in the treatment of tardive dyskinesia. These results should promote its clinical development.
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