环孢菌素:结构活性关系的抑制人类凋亡22 ABC转运蛋白。
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Loor F, F Tiberghien, Wenandy T,迪迪埃,Traber R
环孢菌素:结构活性关系的抑制人类凋亡22 ABC转运蛋白。
J地中海化学。2002年10月10日,45 (21):4598 - 612。
- PubMed ID
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12361387 (在PubMed]
- 文摘
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循环undecapeptide三轮车- [MeBmt(1)阿布(2)-MeGly (3) -MeLeu(4)瓦尔(5)-MeLeu(6)阿拉巴马州(7)-D-Ala (8) -MeLeu (9) -MeLeu (10) -MeVal(11)],免疫抑制和抗真菌抗生素环孢菌素(CsA),据报道,干扰凋亡22 (Pgp) transmembranous腺苷5’三磷酸腺苷结合盒(ABC)转运蛋白与磷脂flippase或“疏水性吸尘器”属性,调解多药耐药性(MDR)的癌细胞。利用photoaffinity-labeled环孢菌素和膜Pgp-expressing细胞,最近表明,体外Pgp分子可以绑定一个大环孢菌素领域涉及残留第4 - 9以及残留1的侧链。也可以逆转肿瘤细胞MDR的产品更远亲环孢菌素结构[刺(2),低浓缩铀(5),D-Hiv(8),低浓缩铀(10)]csa (SDZ 214 - 103)。的标准化试验措施Pgp函数体内(完整活细胞)Pgp-mediated流出calcein-AM Pgp的基质,并使用人类lymphoblastoid MDR-CEM(轮式侦察车(100))细胞是高度耐药Pgp-expressing细胞,SDZ 214 - 103年被发现的一个最活跃的Pgp抑制剂在天然环孢菌素、IC(50)为1.6 microM在一个CsA的分析给出了一个集成电路(50)3.4 microM。使用体内试验,60,大多是自然、环孢菌素类似物进行了分析,建立结构活性关系(SAR)。SAR是兼容的vitro-defined Pgp绑定域模型和进一步披露,体内Pgp抑制大的疏水侧链上环孢菌素残留1,4,6,8和残留小7,虽然没有影响残留5侧链;此外,较大的疏水侧链在其他残留2、3、10和11(外vitro-defined Pgp绑定域)也支持Pgp的最终抑制功能。七的N-desmethylation N-methylated酰胺,在众多天然环孢菌素,经常会导致降低Pgp (Pgp-InhA)抑制活动,其废除,如果它发生在残留4和9。然而,尽管不宜使用[刺(2)]和[低浓缩铀(10)]残留物,所有[D-Hiv(8)]类似的铅Pgp-InhA SDZ 214 - 103显示大。特区的Pgp抑制环孢菌素因此非常复杂。 Because CsA and SDZ 214-103 show largely different conformations when free in solution, but remarkably similar ones when bound to the cytosolic cyclophilins, SAR for Pgp inhibition must similarly include requirements for occurrence of suitable conformers for insertion in the cell membrane, sufficient conformational plasticity for gaining access to Pgp binding sites, and an adequate conformer structure there to achieve such binding with a high enough affinity and possibly escape from sequestration on cyclophilins.