亲脂性的代理抗机会性感染。1。代理优于trimetrexate和piritrexim刚地弓形虫和卡氏肺孢子虫体外评价。

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风笛手小,约翰逊CA, Krauth CA,卡特RL, Hosmer CA,女王科幻,Borotz SE, Pfefferkorn ER

亲脂性的代理抗机会性感染。1。代理优于trimetrexate和piritrexim刚地弓形虫和卡氏肺孢子虫体外评价。

J地中海化学。1996年3月15日,39 (6):1271 - 80。

PubMed ID

8632434 (在PubMed

]

文摘

化合物2,4-Diaminopteridines(21)和2,4-diamino-5-methyl-5-deazapteridines化合物(34)以及三个2,4-diamino-5-unsubstituted-5-deazapteridines和四个2,4-diaminoquinazolines,每个都有一个芳基基团6-position杂环的一部分通过两个atom桥(CH2NH, CH2N (CH3), ch2,或CH2CH2),合成和评估刚地弓形虫的生长抑制剂在文化和从弓形虫二氢叶酸还原酶酶的抑制剂,卡氏肺孢子虫、鼠的肝脏。异常高水平的综合能力和选择性生长抑制剂的弓形虫和抑制剂的微生物酶相对于哺乳动物的酶被发现在5-methyl-5-deazapteridines而不是其他杂环类型。三十的34 5-methyl-5-deaza化合物给增长抑制IC50值低于乙嘧啶(0.4 microM) 14个化合物低于0.1 microM值优于piritrexim和trimetrexate (0.02 microM附近)。抑制剂的T刚DHFR,除了三34 5-methyl-5-deaza化合物给IC50值的数量级与piritrexim (0.017 microM), trimetrexate (0.010 microM),和17个化合物的IC50值与p囊虫DHFR同样类似与piritrexim (0.031 microM), trimetrexate (0.042 microM)。13这种副产品给两个弓形虫生长抑制和DHFR抑制的IC50值0.10 microM或更少,因此指示的细胞膜的渗透。11这些抑制剂的弓形虫生长和DHFR选择性比率(IC50鼠肝脏除以IC50弓形虫)寄生虫DHFR 5或更高。近100的选择性最高比率属于5-methyl-5-deaza复合的6-substituent CH2CH2C6H3(甲基)2、5。这种化合物是在10(3)倍比桥选择性为弓形虫DHFR同系物piritrexim(选择性比0.088),现在一种化合物在临床试验中。候选人与CH2NHC6H3 (CH3) 2、5 6-position给最高的4.0,p .囊虫DHFR选择性比约60倍的选择性比trimetrexate(0.071)和80倍比piritrexim选择性对这种酶(0.048)。十佳化合物对强度和选择性轴承包括六个化合物2,5-disubstituted苯组的侧链(很少(如果有的话)甲基的差异影响,甲氧基,或乙氧基的),两个侧链轴承1-naphthyl组,和两个5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthyl组。 Bridge groups represented in the 10 choice compounds are CH2NH, CH2N(CH3), CH2CH2, and CH2S. The high levels of both potency and selectivity among these agents suggest that in vivo studies now underway may lead to agents that could replace trimetrexate and piritrexim in treatment of toxoplasmosis and P. carinii pneumonia.

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药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
Piritrexim	二氢叶酸还原酶	集成电路50 (nM)	31日	N /一个	N /一个	细节
Piritrexim	二氢叶酸还原酶	集成电路50 (nM)	17	N /一个	N /一个	细节
乙嘧啶	二氢叶酸还原酶	集成电路50 (nM)	390年	N /一个	N /一个	细节
乙嘧啶	二氢叶酸还原酶	集成电路50 (nM)	3650年	N /一个	N /一个	细节
甲氧苄氨嘧啶	二氢叶酸还原酶	集成电路50 (nM)	12000年	N /一个	N /一个	细节
甲氧苄氨嘧啶	二氢叶酸还原酶	集成电路50 (nM)	2730年	N /一个	N /一个	细节
Trimetrexate	二氢叶酸还原酶	集成电路50 (nM)	42	N /一个	N /一个	细节
Trimetrexate	二氢叶酸还原酶	集成电路50 (nM)	10	N /一个	N /一个	细节