生物活性化合物的结构研究。34.卡氏肺孢子虫二氢叶酸还原酶三氮基取代乙胺嘧啶抑制剂的设计、合成和生物学评价。
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Chan DC, Laughton CA, Queener SF, Stevens MF
生物活性化合物的结构研究。34.卡氏肺孢子虫二氢叶酸还原酶三氮基取代乙胺嘧啶抑制剂的设计、合成和生物学评价。
中华医学化学杂志2001 8月2日;44(16):2555-64。
- PubMed ID
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11472209 (PubMed视图］
- 摘要
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三氮基乙胺衍生物3a (TAB)是一种有效的选择性卡氏肺孢子虫DHFR抑制剂，被选为先导优化研究的起点。最近对卡氏假单胞菌DHFR—NADPH与TAB结合的三元配合物的晶体结构测定证实了分子建模研究，预测对铅抑制剂乙酰氧基残基的修饰可以利用由残基Ile33、Lys37和Leu72结合的活性位点袋附近的结合机会。预计苯基部分与电子捐赠和电子退缩基团的取代可以探测与P. carinii酶特有的氨基酸Phe69的面缘相互作用。将氨基乙胺的四氟硼酸重氮盐6b与取代苯胺或苯乙胺偶联制备了新型三氮烯10a—v和12a—f。新抑制剂中对卡氏P. DHFR最有效的是萘甲基取代三氮烯10t (IC(50): 0.053微米)，但对大鼠肝脏DHFR效力的显著增加导致选择性降低(大鼠肝脏DHFR IC(50)/P)。carinii DHFR IC(50): 5.36)与原始导联结构3a相比(大鼠肝脏DHFR IC(50)/P。carinii DHFR IC(50): 114)。