4-(4-(2-(5-羟基-1,2,3,4-四氢萘-2-基)(丙基)氨基乙基)哌嗪-1-基)喹啉-8-醇及其类似物作为强效多巴胺D2/D3激动剂和铁螯合剂的发现:体内活性表明其在帕金森病的症状和神经保护治疗中的潜在应用。
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高希B，安东尼奥T，瑞斯ME，杜塔AK
4-(4-(2-(5-羟基-1,2,3,4-四氢萘-2-基)(丙基)氨基乙基)哌嗪-1-基)喹啉-8-醇及其类似物作为强效多巴胺D2/D3激动剂和铁螯合剂的发现:体内活性表明其在帕金森病的症状和神经保护治疗中的潜在应用。
中华医学化学杂志，2010年3月11日;53(5):2114-25。doi: 10.1021 / jm901618d。
- PubMed ID
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20146482 (PubMed视图］
- 摘要
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由于氧化应激的产生导致多巴胺细胞死亡，铁在帕金森病(PD)的发病机制中所起的作用被强烈地暗示。在开发双功能/多功能药物的总体目标中，我们设计了能够与铁结合的多巴胺D2/D3激动剂分子。用氚化spiperone表达D2或D3受体的HEK-293细胞进行结合试验，以评估抑制常数(K(i))。所选化合物的功能活性通过GTPgammaS结合试验进行测定。SAR结果确定化合物(+)-19a和(-)-19b是D2和D3受体的两种有效激动剂(EC(50) (GTPgammaS);(-)-19b和(+)-19a的D2分别为4.51和1.69 nM, D3分别为1.58和0.74 nM。与19b的体外络合研究证明了与铁的有效螯合。此外，19b的脱氧核糖实验显示出较强的抗氧化活性。在PD动物模型研究中，(-)-19b在体内表现出强大的活性，可以逆转利血平化大鼠的运动活动，也可以在6-OHDA损伤大鼠中产生强大的旋转活动。本报告初步开发了独特的铅分子，可能会在帕金森病的症状和神经保护治疗中找到潜在的用途。