1,3 -桥联且新颖的8 - (1-benzyl-1H-pyrazol-4-yl)黄嘌呤:高亲和力和选择性A2B腺苷受体拮抗剂。

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卡拉房车,Elzein E,佩里T,李X, Palle V, V Varkhedkar,金贝尔,Maa T,曾庆红D, Zablocki J

1,3 -桥联且新颖的8 - (1-benzyl-1H-pyrazol-4-yl)黄嘌呤:高亲和力和选择性A2B腺苷受体拮抗剂。

J医学杂志。2006年6月15日,49 (12):3682 - 92。

PubMed ID

16759111 (在PubMed

]

文摘

腺苷被建议在哮喘患者诱导支气管高反应性,这被认为是一个(2 b)腺苷受体(大使)介导的通路。我们假设一个选择性,高亲和性(2 b)大使拮抗剂可能提供治疗哮喘的治疗中获益。为了确定一个高亲和性,选择性拮抗剂为(2 b)大使,我们合成了8 - (C-4-pyrazolyl)黄嘌呤。化合物22日8 - (1 h-pyrazol-4-yl) 1, 3-dipropyl黄嘌呤,是一个n - 1未被取代的吡唑衍生物具有良好的亲和力(K (i) = 9海里)的一个(2 b)大使,但这只是2倍选择性与(1)大使。引入N-1-pyrazole苄组22的位置导致19,温和的选择性。SAR的初始焦点研究制备取代的苄衍生品19,因为相应的苯,苯乙基,phenpropyl衍生品显示下降(2 b)大使,亲和力和选择性相对于19。19的首选替代苯基环上包含一个吸电子集团,特别是F或CF (3) m位置,分别在33和36个,增加了选择性的亲和力,同时保留一个(2 b)大使。探索disubstitutions苯基环的衍生品33 and36导致2-chloro-5-trifluoromethylphenyl导数50,保留了一个(2 b)大使,亲和力但提高了选择性相对于36。优化后的替换8-pyrazole黄嘌呤,1,3-disubstitution核心探讨了甲基黄嘌呤,乙、丁、异丁基组。相应的二丙基类似物相比,小1,3-dialkyl组(甲和乙)增加了一个(2 b)大使绑定黄嘌呤衍生物的选择性,同时保留亲和力。 However, the larger 1,3-dialkyl groups (isobutyl and butyl) resulted in a decrease in both A(2B) AdoR affinity and selectivity. This final SAR optimization led to the discovery of 1,3-dimethyl derivative 60, 8-(1-(3-(trifluoromethyl) benzyl)-1H-pyrazol-4-yl)-1,3-dimethyl xanthine, a high-affinity (K(i) = 1 nM) A(2B) AdoR antagonist with high selectivity (990-, 690-, and 1,000-) for the human A(1), A(2A,) and A(3) AdoRs.

DrugBank数据引用了这篇文章

绑定属性

药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
Enprofylline	腺苷A1受体	Ki (nM)	42000年	N /一个	N /一个	细节
Enprofylline	腺苷受体负责	Ki (nM)	81300年	N /一个	N /一个	细节
Enprofylline	腺苷受体A2b	Ki (nM)	4730年	N /一个	N /一个	细节
Enprofylline	腺苷受体A3	Ki (nM)	92600年	N /一个	N /一个	细节
茶碱	腺苷A1受体	Ki (nM)	6920年	N /一个	N /一个	细节
茶碱	腺苷受体负责	Ki (nM)	6700年	N /一个	N /一个	细节
茶碱	腺苷受体A2b	Ki (nM)	9070年	N /一个	N /一个	细节