三维构象调查利什曼虫的抑制主要通过焦磷酸合酶磷酸盐。

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桑德斯JM,戈麦斯AO,毛泽东J, Meints GA, Van布鲁塞尔EM Burzynska, Kafarski P, Gonzalez-Pacanowska D,奥德菲尔德E

三维构象调查利什曼虫的抑制主要通过焦磷酸合酶磷酸盐。

J地中海化学。2003年11月20日,46 (24):5171 - 83。

PubMed ID

14613320 (在PubMed

]

文摘

我们报告的活动在62年的抑制剂利什曼虫主要甲羟戊酸/异戊二烯生物合成途径酶,通过焦磷酸合酶。化合物研究展览活动(IC(50)值)从大约100纳米到大约80 microM(对应于K(我)值低至10海里)。最活跃的化合物被发现zoledronate(其单晶x射线结构报告),pyridinyl-ethane-1-hydroxy-1 1-bisphosphonates或甲基吡啶aminomethylene磷酸盐。然而,N-alicyclic aminomethylene磷酸盐,比如incadronate (N-cycloheptyl aminomethylene二磷酸盐),以及脂肪族aminomethylene磷酸盐包含短(n = 4, 5)烷基链,也活跃,IC(50)值在200 - 1700纳米范围(对应于K (i)值约为20 - 170海里)。磷酸盐含长或多个(N, N -烷基)替换是不活跃的,芳香物种缺乏一个o -或m-nitrogen原子,或拥有多个卤素替换或p-amino组。把这些观察更多量化结构的基础上,我们使用了三维定量构效关系技术:比较分子场分析(CoMFA)和比较分子相似性指数分析(CoMSIA),探讨结构特点与高的活动。训练集化合物(N = 62)结果与每个技术取得了良好的相关性(R(2) = 0.87和0.88,分别),并进一步通过使用一套培训/测试方法进行验证。测试集的结果(N = 24个化合物)表示,IC(50)值可以预测在2.9和2.7的因素CoMFA和CoMSIA方法,分别。CoMSIA字段表示一个正电荷的二磷酸盐侧链和一个疏水特性极大地推动了活动。总的来说,这些结果的兴趣,因为他们代表的第一次详细的定量构效关系研究的抑制表达通过焦磷酸合酶二磷酸盐酶的抑制剂,可以预测这些抑制剂的活性在3用3倍d-qsar技术。

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绑定属性

药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
Alendronic酸	通过焦磷酸合酶	集成电路50 (nM)	950年	N /一个	N /一个	细节
Alendronic酸	通过焦磷酸合酶	Ki (nM)	91年	N /一个	N /一个	细节
Alendronic酸	通过焦磷酸合酶	集成电路50 (nM)	955年	N /一个	N /一个	细节
Ibandronate	通过焦磷酸合酶	集成电路50 (nM)	480年	N /一个	N /一个	细节
Ibandronate	通过焦磷酸合酶	Ki (nM)	46	N /一个	N /一个	细节
Ibandronate	通过焦磷酸合酶	集成电路50 (nM)	479年	N /一个	N /一个	细节
Pamidronic酸	通过焦磷酸合酶	集成电路50 (nM)	1900年	N /一个	N /一个	细节
Pamidronic酸	通过焦磷酸合酶	Ki (nM)	180年	N /一个	N /一个	细节
Pamidronic酸	通过焦磷酸合酶	集成电路50 (nM)	1862年	N /一个	N /一个	细节
Risedronic酸	通过焦磷酸合酶	Ki (nM)	16	N /一个	N /一个	细节
Risedronic酸	通过焦磷酸合酶	集成电路50 (nM)	170年	N /一个	N /一个	细节
Zoledronic酸	通过焦磷酸合酶	Ki (nM)	10	N /一个	N /一个	细节
Zoledronic酸	通过焦磷酸合酶	集成电路50 (nM)	110年	N /一个	N /一个	细节