非对映异构体顺式- n -[1-(2-羟基-2-苯乙基)- 3-甲基-4-胡椒酰基]- n -苯丙酰胺的对映异构体:合成、x射线分析和生物活性。

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刘毅，刘毅，刘建军，刘建军，刘建军，刘建军

非对映异构体顺式- n -[1-(2-羟基-2-苯乙基)- 3-甲基-4-胡椒酰基]- n -苯丙酰胺的对映异构体:合成、x射线分析和生物活性。

中华医学杂志，1995;28;38(9):1547-57。

PubMed ID

7739013 (PubMed视图

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摘要

(+/-)-顺- n -[1-(2-羟基-2-苯乙基)-3-甲基-4-胡椒酰基]- n -苯丙酰胺(1)是四个立体异构体[(2S,3R,4S)-1a， (2R,3R,4S)-1b， (2R,3S,4R)-1c和(2S,3S,4R)-1d]的混合物，它们共同构成两个非对映异构体对光学异构体。这四种立体异构体是由已知绝对构型的旋光性中间体通过对哌啶3-碳和4-碳构型没有影响的方法制备的。通过x射线分析(2S,3S,4R)-1d确定了最终产物中苯乙基2-碳的构型。对最终产物与奥美芬太尼的1H NMR比较发现，之前被称为奥美芬太尼的外消旋对是(2S,3R,4S)-1a和(2R,3S,4R)-1c的混合物。1a、1b、1c和1d的单独活性通过各种结合和药理学试验进行评估。结合数据显示，同分异构体1b和1c对[3H]DAMGO标记的mu位点具有最高的亲和力和选择性。相比之下，四种异构体以1a约1b > 1c约1d的顺序置换[3H]乙托啡。对小鼠输精管(MVD)制剂的四种异构体的评价显示，效力顺序为1a > 1b > 1c > 1d, 1a和1b在飞摩尔范围内的浓度引起抑制。使用拮抗剂纳曲酮(mu)、ICI 174864 (delta)和去甲萘多啡胺(kappa)进行的实验表明，1a的作用主要由mu受体介导，而δ和kappa受体的激动剂作用都有助于1b和1c的作用。同分异构体1d在MVD制备中起弱mu拮抗剂的作用。 The same potency order was observed in a mouse analgesic assay and a rhesus monkey single dose suppression study. From the latter study the potency of 1a was estimated to be 20,000-50,000 times that of morphine, making this isomer one of the most potent opiates known. In the rhesus monkey study, isomer 1d failed to substitute for morphine and seemed to exacerbate withdrawal at doses of 0.6, 3.0, and 6.0 mg/kg. On the basis of the mouse data, isomer 1a was 21,000 times more potent than 1d, whereas isomers 1b and 1c were similar in their opiate activity in vivo. Using the optical isomers of cis-3-methylfentanyl as reference compounds, we analyzed the effects on the pharmacological activities of introducing a phenylethyl 2-hydroxyl group into the molecule.(ABSTRACT TRUNCATED AT 400 WORDS)

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绑定属性

药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
3-Methylfentanyl	kappa型阿片受体	Ki (nM)	57	N/A	N/A	细节
芬太尼	kappa型阿片受体	Ki (nM)	197	N/A	N/A	细节
吗啡	kappa型阿片受体	Ki (nM)	69	N/A	N/A	细节