麻醉受体介导现象的探针。44.具有高亲和力和选择性mu拮抗活性的n -取代4-羟基-5-(3-羟基苯基)morphan的合成。
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艾耶先生，李YS，德尚JR，德施CM，罗斯曼RB，雅各布森AE，赖斯KC
麻醉受体介导现象的探针。44.具有高亲和力和选择性mu拮抗活性的n -取代4-羟基-5-(3-羟基苯基)morphan的合成。
欧洲医学化学杂志2012 04;50:44-54。doi: 10.1016 / j.ejmech.2012.01.025。Epub 2012年1月20日。
- PubMed ID
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22341895 (PubMed视图］
- 摘要
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利用四氧化锇介导的已知中间体6的氧化，实现了5-(3-羟基苯基)-2-甲基-2-氮杂双环[3.3.1]壬-4-醇(3a)的简单三步合成。采用其他途径分离得到3a(3-(7-(羟甲基)-6-甲基-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷-1-基)苯酚(5)的吡咯烷环变体。通过简单的立体化学反演，在C-4上合成了外映羟基类似物4a。合成了n -甲基(3a和4a)和n -苯乙基(3b和4b)衍生物。我们检测了这些化合物的阿片受体亲和力，发现n -苯乙基类似物3b对mu-阿片受体具有相对较弱的亲和力(K(i) = 74 nM)。然而，C-4外聚物的n -苯乙基类似物4b的亲和力比3b高约15倍，对mu-阿片受体具有选择性(K(i) = 4.6 nM)。化合物4b是一种中等效力的mu-阿片类拮抗剂(K(e) = 12 nM)，由[(35)S] gtp - γ -S测定。化合物3b和4b在B3LYP/6-31G*水平上能量最小化，然后在C-9位置与α - oh或β - oh基团叠加到2b的(1R,5R,9S)-(-)-对映体5-苯基morphan上(图1)。3b、4b、2a和2b中羟基部分的空间取向被认为是高mu-阿片受体结合亲和力及其激动剂或拮抗剂活性的结构要求。羟基部分空间位置的适度变化，而不是n取代基，诱导了从强效激动剂到中等效力的拮抗剂的变化。