大鼠和人细胞色素P450 2D (CYP2D)异构体的同源建模和实验配体结合特异性的计算合理化。

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文霍斯特J，特拉克AM，科莫德尔JN，富奈Y，博里T，维尔穆伦NP

大鼠和人细胞色素P450 2D (CYP2D)异构体的同源建模和实验配体结合特异性的计算合理化。

中华医学化学杂志2003 1月2日;46(1):74-86。

PubMed ID

12502361 (PubMed视图

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摘要

以7-甲氧基-4-(氨基甲基)香豆素(MAMC)为底物，测定11个已知CYP2D6配体的IC(50)值，研究大鼠和人CYP2D异构体(大鼠CYP2D1-4和人CYP2D6)配体结合特征。与CYP2D6一样，所有大鼠CYP2D同工酶都催化MAMC的o -去甲基化，K(m)和V(max)值分别在78 - 145 microM和0.048 - 1.122 min(-1)之间。为了合理解释实验测定IC(50)值中观察到的差异，构建了CYP2D亚型的同源模型。在结晶兔CYP2C5的基础上生成了CYP2D6的同源模型，并验证了其复制与底物代谢谱相对应的结合方向的能力，以及在300 K的无约束分子动力学模拟中保持稳定的能力。在CYP2D结合袋中鉴定出22个活性位点残基，共有高达59%的序列同源性，包括CYP2D6残基Phe120、Glu216和Asp301。静电势计算显示，CYP2D活性位点的负电荷存在较大差异，这与观察到的IC(50)绝对值差异一致。此外，对CYP2D2和CYP2D6中斯巴丁、奎尼丁和奎宁结合模式的MD研究与实验测定的IC(50)值和代谢谱吻合良好。因此，目前的研究为所研究的CYP2D亚型的活性位点拓扑结构的差异提供了新的见解。

引用本文的药物库数据

绑定属性

药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
可待因	细胞色素P450 2D6	IC 50 (nM)	104000	N/A	N/A	细节
Debrisoquine	细胞色素P450 2D6	IC 50 (nM)	23800	N/A	N/A	细节
去甲替林	细胞色素P450 2D6	IC 50 (nM)	2300	N/A	N/A	细节
苯乙双胍	细胞色素P450 2D6	IC 50 (nM)	27000	N/A	N/A	细节
普萘洛尔	细胞色素P450 2D6	IC 50 (nM)	1400	N/A	N/A	细节
奎尼丁	细胞色素P450 2D6	IC 50 (nM)	3．3	N/A	N/A	细节
奎宁	细胞色素P450 2D6	IC 50 (nM)	610	N/A	N/A	细节