开发有效和选择性吲哚美辛类似物抑制去势抵抗性前列腺癌中的AKR1C3(5型17 β -羟基类固醇脱氢酶/前列腺素F合成酶)。

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Liedtke AJ, Adeniji AO, Chen M, Byrns MC, Jin Y, Christianson DW, Marnett LJ, Penning TM

开发有效和选择性吲哚美辛类似物抑制去势抵抗性前列腺癌中的AKR1C3(5型17 β -羟基类固醇脱氢酶/前列腺素F合成酶)。

中华医学化学杂志2013年3月28日;56(6):2429-46。doi: 10.1021 / jm3017656。Epub 2013 3月13日。

PubMed ID

23432095 (PubMed视图

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摘要

去势抵抗性前列腺癌(CRPC)是一种致命的、转移性的前列腺癌。CRPC的特征是由于雄激素受体信号和/或适应性肿瘤内雄激素生物合成的改变而导致雄激素轴的再激活。AKR1C3在CRPC中上调，在那里它催化强效雄激素的形成。这使得AKR1C3成为治疗CRPC的靶点。AKR1C3抑制剂不应抑制AKR1C1/AKR1C2，使5 α -二氢睾酮失活。吲哚美辛，用于抑制环加氧酶，也抑制AKR1C3，并显示出对AKR1C1/AKR1C2的选择性。采用平行合成策略生成吲哚美辛类似物库，这些类似物表现出较低的环加氧酶抑制活性，但保留了AKR1C3的抑制效力和选择性。先导化合物以纳摩尔效力抑制AKR1C3，对AKR1C1/AKR1C2表现出100倍的>选择性，并阻止LNCaP-AKR1C3细胞中睾酮的形成。AKR1C3.NADP(+)。测定了2'-des-甲基吲哚美辛的晶体结构，揭示了一种独特的抑制剂结合模式。 The compounds reported are promising agents for the development of therapeutics for CRPC.

引用本文的药物库数据

绑定属性

药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
吲哚美辛	醛酮还原酶家族1成员C3	IC 50 (nM)	One hundred.	N/A	N/A	细节
吲哚美辛	前列腺素G/H合成酶1	IC 50 (nM)	20.	N/A	N/A	细节