西替利嗪和左西替利嗪与人H(1)组胺受体的结合特性:Lys(191)和Thr(194)的贡献。
文章的细节
-
引用
复制到剪贴板 -
M .吉拉德，C .范德佩伦，N .莫吉列夫斯基，R .马辛厄姆，P .夏特兰
西替利嗪和左西替利嗪与人H(1)组胺受体的结合特性:Lys(191)和Thr(194)的贡献。
Mol Pharmacol. 2002 Feb;61(2):391-9。
- PubMed ID
-
11809864 (查看PubMed］
- 摘要
-
与[(3)H]美吡嗪的竞争实验表明西替利嗪及其对映体左西替利嗪和(S)-西替利嗪对人H(1)组胺受体具有高亲和力和立体选择性(K(i)值分别为6、3和100 nM)。西替利嗪和左西替利嗪对H(1)受体的选择性是一组受体和通道的600倍。结合结果表明西替利嗪及其对映体和组胺之间的相互作用具有竞争性行为，与西替利嗪和左西替利嗪在孤立器官中观察到的非竞争性特征相反。结合动力学为这一观察结果提供了合适的解释，因为左西替利嗪与H(1)受体分离的半时间为142分钟;(S)-西替利嗪仅为6 min，提示前者在功能研究中可作为一种伪不可逆拮抗剂。左西替利嗪的羧基作用似乎是其解离时间长的原因。事实上，羟基或甲酯类似物从H(1)受体上分离得更快，分别为31分钟和7分钟。Lys(191)突变为Ala(191)的结果进一步证实了左西替利嗪在与H(1)受体相互作用中羧基功能的重要性。该突变使左西替利嗪的解离半时间从142 min降低到13 min，亲和力从3 nM降低到12 nM，而对羟基和甲酯类似物的亲和力和解离动力学几乎没有影响。Thr(194)的突变通过选择性地增强二聚体的亲和力降低了结合立体选择性。