First-in-class双重作用3、5-disubstituted吲哚衍生物有人类一氧化氮合酶(nNOS)和去甲肾上腺素再摄取抑制(NERI)活动治疗神经性疼痛。

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Mladenova G, Annedi SC、Ramnauth J Maddaford SP, Rakhit年代,安德鲁斯JS,张D, Porreca F

First-in-class双重作用3、5-disubstituted吲哚衍生物有人类一氧化氮合酶(nNOS)和去甲肾上腺素再摄取抑制(NERI)活动治疗神经性疼痛。

J地中海化学。2012年4月12日;55 (7):3488 - 501。doi: 10.1021 / jm300138g。Epub 2012年4月4。

PubMed ID

22420844 (在PubMed

]

文摘

一个家庭不同的3,5-disubstituted吲哚衍生物有六元环的设计,合成,表现出抑制人类与去甲肾上腺素再摄取抑制一氧化氮合酶(NOS)活动(NERI)。结构活性关系(SAR)在环己烷环显示神经元NOS cis-isomers更强有力的和选择性内皮NOS trans-counterparts相比。化合物,如顺式-(+)-37,表现出双重nNOS和净抑制(IC(50)的0.56和1.0妈妈,分别)和优秀的选择性(88倍和12倍)以挪士和进气阀打开,分别。铅化合物(顺式-(+)-37)显示缺乏任何直接血管收缩或抑制ACh-mediated血管舒张冠状动脉在孤立的人类。此外,顺式-(+)-37有效地扭转触诱发痛和热痛觉过敏在标准钟(脊神经结扎)鼠神经性疼痛模型。总的来说,数据表明,顺式-(+)-37是一种很有前途的双重行动开发候选人拥有治疗神经性疼痛的治疗潜力。

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药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
Protriptyline	Sodium-dependent去甲肾上腺素转运体	集成电路50 (nM)	1.7	N /一个	N /一个	细节
Protriptyline	Sodium-dependent去甲肾上腺素转运体	Ki (nM)	2	N /一个	N /一个	细节