吡咯[1,3]苯并噻嗪类血清素和多巴胺受体拮抗剂。分子建模，进一步的构效关系研究，以及新型非典型抗精神病药物的鉴定。
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Campiani G, Butini S, Fattorusso C, Catalanotti B, Gemma S, Nacci V, Morelli E, Cagnotto A, Mereghetti I, Mennini T, Carli M, Minetti P, Di Cesare MA, Mastroianni D, Scafetta N, Galletti B, Stasi MA, Castorina M, Pacifici L, Vertechy M, Di Serio S, Ghirardi O, Tinti O, Carminati P
吡咯[1,3]苯并噻嗪类血清素和多巴胺受体拮抗剂。分子建模，进一步的构效关系研究，以及新型非典型抗精神病药物的鉴定。
中华医学化学杂志2004年1月1日;47(1):143-57。
- PubMed ID
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14695828 (PubMed视图］
- 摘要
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最近，我们报道了9,10-二氢吡咯[1,3]苯并噻唑吡咯衍生物(S)-(+)-8作为一种新型非典型抗精神病药物的药理特性。该化合物的最佳pK(i) 5-HT(2A)/D(2)比为1.21 (pK(i) 5-HT(2A) = 8.83;pK(i) D(2) = 7.79)。与对映体相比，(S)-(+)-8的D(2)受体亲和力较低，这是由于难以达到优化满足D(2)药效团所需的构象。为了寻找新的非典型抗精神病药物，我们进一步研究了(S)-(+)-8的核心结构，合成了具有特定取代基的类似物;构效关系(SAR)的研究也随着其他类似物的设计和合成而得到拓展，这些类似物以吡咯[2,1-b][1,3]苯并噻唑类骨架为特征，取代在苯并-融合环或吡咯体系上。在9,10-二氢类似物上，吡罗环上引入的取代基不利于对多巴胺和5-HT(2A)受体的亲和力，但在(S)-(+)-8结构上引入C-9/10的双键导致D(2)/5-HT(2A)受体配体具有典型的结合特征(9f, pK(i) 5-HT(2A)/D(2)比值为1.01,log Y = 8.43)。然后，为了降低D(2)受体的亲和力和恢复不饱和类似物的非典型性，我们利用了特定取代对9f三环体系的影响。通过分子建模方法，我们生成了一系列新的潜在非典型抗精神病药物，具有优化的5HT(2A)/D(2)受体亲和力比，比参考化合物(S)-(+)-8更容易合成和纯化。我们确定了许多SAR趋势，在合成和结合试验中测试的类似物中，9d和9m被认为是最有趣的，分别给出了4.98和3.18的非典型log Y评分(pK(i) 5-HT(2A)/D(2)比值分别为1.20和1.30)。 They had a multireceptor affinity profile and could be promising atypical agents. Compound 9d, whose synthesis is easier and whose binding profile is atypical (log Y score similar to that of olanzapine, 3.89), was selected for further biological investigation. Pharmacological and biochemical studies confirmed an atypical antipsychotic profile in vivo. The compound was active on conditioned avoidance response at 1.1 mg/kg, a dose 100-times lower than that required to cause catalepsy (ED(50) >90 mg/kg), it induced a negligible increase of prolactin serum levels after single and multiple doses, and antagonized the cognitive impairment induced by phencyclidine. In conclusion, the pharmacological profile of 9d proved better than clozapine and olanzapine, making this compound a potential clinical candidate.