非典型抗精神病药氯氮平的同二价配体:设计、合成和药理评价。
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McRobb FM, Crosby IT, Yuriev E, Lane JR, Capuano B
非典型抗精神病药氯氮平的同二价配体:设计、合成和药理评价。
中华医学化学杂志2012 Feb 23;55(4):1622-34。doi: 10.1021 / jm201420s。Epub 2012年2月2日。
- PubMed ID
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22243698 (PubMed视图]
- 摘要
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迄今为止，所有典型和非典型抗精神病药物都以多巴胺D(2)受体为靶点。氯氮平是最典型的非典型抗精神病药物，尽管它对多巴胺D(2)受体仅表现出中度(亚微摩尔)亲和力。在此，我们介绍了三个系列的氯氮平同二价配体的设计、合成和药理评价，这些配体在间隔体的长度和性质以及与药效团的附着点上都有所不同。将间隔基附着在氯氮平的N4'位置产生了一系列同二价配体，这些配体在多巴胺D(2)受体的亲和力和活性方面表现出间隔长度依赖的增益。16和18原子间隔的二价配体是亮点化合物，表现出明显的低纳摩尔受体结合亲和力(分别为1.41和1.35 nM)和低功能活性(23和44 nM)，相对于原始药效团氯氮平，其亲和力(75和79倍)和活性(9和5倍)显著提高。因此，这些配体代表有用的工具，以研究多巴胺受体二聚化和氯氮平的非典型性质。