新的他克林-石杉碱A杂交体:治疗阿尔茨海默病的高效紧密结合乙酰胆碱酯酶抑制剂。
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坎普斯P, El Achab R, Morral J, Munoz-Torrero D, Badia A, Banos JE, Vivas NM, Barril X, Orozco M, Luque FJ
新的他克林-石杉碱A杂交体:治疗阿尔茨海默病的高效紧密结合乙酰胆碱酯酶抑制剂。
中华医学化学杂志2000 11月30日;43(24):4657-66。
- PubMed ID
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11101357 (PubMed视图］
- 摘要
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合成了几种新的12-氨基-6,7,10,11-四氢- 7,11 -甲基环[b]喹啉衍生物(他克林-石杉碱A杂化物，huprines)，并作为乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂进行了测试。所有这些新化合物在第9位都含有一个甲基或乙基，在第1位、第2位或第3位含有一个或两个取代基(氯、氟或甲基)。在单取代衍生物中，第3位取代的活性较高，其活性顺序为3-氯- > - 3-氟- > - 3-甲基> - 3-氢。对于1,3-二氟和1,3-二甲基衍生物，取代基的作用大致是加性的。9-甲基与9-乙基衍生物在位置1和/或3处单取代或双取代的抑制活性无显著差异。这些杂化化合物的左旋对映体比右旋形式的乙酰胆碱酯抑制剂(二聚体)更活跃。化合物racc -20， (-)-20, racc -26， (-)-26, racc -30，(-)-30和racc -31对人AChE的抑制活性比相应的牛酶高28.5倍。rac19、(-)-20、(-)-30和rac31对乙酰胆碱酯酶(BChE)的AChE抑制活性比BChE高438-871倍。一些杂化化合物，特别是(-)-20和(-)-30，表现出紧密结合的特性，在酶与抑制剂孵育后表现出比不孵育时更高的活性，尽管酶-抑制剂相互作用的可逆性是通过透析证明的。体外实验的结果也支持了化合物(-)-20和(-)-30的紧密结合特性，并显示了它们跨越血脑屏障的能力。 Molecular modeling simulations of the AChE-inhibitor complex provided a basis to explain the differences in inhibitory activity of these compounds.