双磷酸盐对香叶酰香叶酰二磷酸合酶的抑制:结晶学和计算研究。

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陈坤明，胡dock MP，张勇，郭仁仁，曹锐，No JH，梁伟辉，柯宗涛，常涛，常胜，宋勇，Axelson J, Kumar A，王阿，Oldfield E

双磷酸盐对香叶酰香叶酰二磷酸合酶的抑制:结晶学和计算研究。

中华医学化学杂志，2008年9月25日;51(18):5594-607。doi: 10.1021 / jm800325y。

PubMed ID

18800762 (PubMed视图

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摘要

我们报道了抗癌药物的靶点香叶酰二磷酸合酶的几种双磷酸盐抑制剂的x射线结构。含有不支链侧链的双膦酸盐与法尼酯二磷酸(FPP)底物位点和香叶酰香叶酰二磷酸(GGPP)产物位点结合，在一种情况下，与两个位点结合，双膦酸盐部分与占据与FPP合成酶相同位置的3mg(2+)相互作用。然而，三种“v型”双磷酸盐中的每一种都与FPP和GGPP位点结合。使用Glide程序，我们重现了10种双磷酸盐的结合模式，均方根误差为1.3 A。利用基于对接结构比对的比较分子相似性分析，预测了双磷酸盐在GGPPS抑制中的活性，总体误差为2倍。这些结果表明，一些GGPPS抑制剂可以同时占据底物和产物位点，并且可以准确预测其结合模式和活性，有利于GGPPS抑制剂作为抗癌药物的进一步开发。

引用本文的药物库数据

绑定属性

药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
(1-DIYL 1-HYDROXYHEPTANE-1 BIS(膦酸)	香叶基香叶基焦磷酸合成酶	IC 50 (nM)	11220	7	37	细节
(1-DIYL 1-HYDROXYNONANE-1 BIS(膦酸)	香叶基香叶基焦磷酸合成酶	IC 50 (nM)	710	7	37	细节
(2-DIPHOSPHONOETHYL)(十二烷基)DIMETHYLPHOSPHONIUM	香叶基香叶基焦磷酸合成酶	IC 50 (nM)	One hundred.	7	37	细节
11 (6 e, e) -HEPTADECA-6 11-DIENE-9, 9-DIYLBIS(膦酸)	香叶基香叶基焦磷酸合成酶	IC 50 (nM)	1860	7	37	细节
[2 - (3-DIBENZOFURAN-4-YL-PHENYL) 1-hydroxy-1-phosphono-ethyl]膦酸	香叶基香叶基焦磷酸合成酶	IC 50 (nM)	3980	7	37	细节
十二醇二膦酸	香叶基香叶基焦磷酸合成酶	IC 50 (nM)	2690	7	37	细节
Zoledronic酸	香叶基香叶基焦磷酸合成酶	IC 50 (nM)	100000	7	37	细节