去甲槟榔碱的环状杂环生物同位体。五种重组人毒蕈碱乙酰胆碱受体的合成及分子药理学研究。

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布劳内-奥斯本H, Ebert B, Brann MR, Falch E, Krogsgaard-Larsen P

去甲槟榔碱的环状杂环生物同位体。五种重组人毒蕈碱乙酰胆碱受体的合成及分子药理学研究。

中华医学化学杂志1995 6月9日;38(12):2188-95。

PubMed ID

7783150 (PubMed视图

］

摘要

合成了一系列o-烷基化的5,6,7,8-四氢- 4h -异恶唑啉[4,5-c]氮平-3-醇(THAO)类似物，并将其作为毒蕈碱乙酰胆碱受体(mAChRs)的配体。o-甲基- thao (4a)、o-乙基- thao (4b)、o-异丙基- thao (4c)和o-丙基- thao (4d)被证明是氚化苯甲酰喹核二酯(QNB)、吡renzepine (PZ)和oxotremorine-M (Oxo-M)与组织膜制剂结合的有效抑制剂。在[3H]-Oxo-M结合实验中，低纳摩尔范围内的受体亲和力分别为4a (IC50 = 0.010 microM)、4b (IC50 = 0.003 microM)、4c (IC50 = 0.011 microM)和4d (IC50 = 0.0008 microM)。药理作用(EC50或Ki值)和内在活性(最大卡bachol反应的百分比)使用5个重组人machr (m1-m5)和功能测定、受体选择和扩增技术(R-SAT)确定。化合物4c在m1、m3和m5拮抗卡宝酚诱导的反应。除4b在m5为拮抗剂外，4a、b、d在m1-m5表现为部分激动作用，亚型选择性非常相似(m2 > m4 > m1 > or = m3 > m5)。从[3H]QNB(大脑)和[3H]Oxo-M(大脑)结合数据计算的4a-d激动剂指数值被证明是m1-m5药理学内活性的预测，在所有5个machr中观察到的内活性的等级顺序相同(4a > 4d > 4b > 4c)。由此得出结论，在这类含有仲氨基的高亲和力mAChR (m1-m5)配体中，生物等位酯烷基的微小变化对其效力，特别是内在活性有显著影响。

引用本文的药物库数据

绑定属性

药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
槟榔碱	毒蕈碱乙酰胆碱受体M1	EC 50 (nM)	3200	N/A	N/A	细节
槟榔碱	毒蕈碱乙酰胆碱受体M3	EC 50 (nM)	340	N/A	N/A	细节
Carbamoylcholine	毒蕈碱乙酰胆碱受体M1	EC 50 (nM)	4600	N/A	N/A	细节
Carbamoylcholine	毒蕈碱乙酰胆碱受体M2	EC 50 (nM)	74	N/A	N/A	细节
Carbamoylcholine	毒蕈碱乙酰胆碱受体M3	EC 50 (nM)	1800	N/A	N/A	细节
Carbamoylcholine	毒蕈碱乙酰胆碱受体M4	EC 50 (nM)	75	N/A	N/A	细节