C(8)取代1-azabicyclo[3.3.1]non-3-enes和C(8)取代1-azabicyclo[3.3.1]nonan-4-ones:新型毒蕈碱受体拮抗剂。

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金MG，博多ET，王C，哈登TK, Kohn H

C(8)取代1-azabicyclo[3.3.1]non-3-enes和C(8)取代1-azabicyclo[3.3.1]nonan-4-ones:新型毒蕈碱受体拮抗剂。

中华医学化学杂志2003 5月22日;46(11):2216-26。

PubMed ID

12747793 (PubMed视图

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摘要

据报道，C(8)取代的1-氮杂双环[3.3.1]非3-烯和C(8)取代的1-氮杂双环[3.3.1]壬-4-酮均以2,5-二取代吡啶开始。吡啶经丙烯酸乙酯催化还原成哌啶，经Dieckmann环化得到C(8)取代的3-乙氧基羰基-4-羟基-1-氮杂双环[3.3.1]非3-烯的非对映体混合物，可通过色谱分离得到。我们发现催化还原(po2, H2)过程提供了顺式取代的哌啶，但吡啶还原伴随着C(2)吡啶取代基的竞争性裂解。因此，我们设计了一种可提供顺式和反式2,5-二取代哌啶的非对映体混合物的替代路线。用m-CPBA处理取代吡啶得到吡啶n -氧化物，在Pd-C存在下用甲酸铵依次还原生成哌啶，然后再加入NaBH3CN。加入丙烯酸乙酯完成了取代哌啶的合成。总的来说，四步反应的产率(57%)高于两步反应(13%)，C(2)吡啶取代基的裂解很少。双环[3.3.1]非3-烯的酸脱羧反应生成了C(8)取代的1-氮杂双环[3.3.1]壬-4-酮。结构研究揭示了诊断性的13C核磁共振信号，允许分配C(8)取代基的方向。药理学研究表明，3-乙氧基羰基-4-羟基-1-氮杂双环[3.3.1]非3-烯能有效地与人类M1-M5毒蕈碱受体结合并发挥拮抗作用。 We observed that exo-8-benzyloxymethyl-3-ethoxycarbonyl-4-hydroxy-1-azabicyclo[3.3.1]non-3-ene (3) displayed the highest affinity, exhibiting Ki values at all five muscarinic receptors that were approximately 10-50 times lower than carbachol and approximately 30-230 times lower than arecoline. Receptor selectivity was observed for 3. Compound 3 contained two different pharmacophores found in many muscarinic receptor ligands, and preliminary findings indicated the importance of both structural elements for maximal activity. Compound 3 serves as a novel lead compound for further drug development.

引用本文的药物库数据

绑定属性

药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
槟榔碱	毒蕈碱乙酰胆碱受体M1	Ki (nM)	29000	N/A	N/A	细节
槟榔碱	毒蕈碱乙酰胆碱受体M3	Ki (nM)	43000	N/A	N/A	细节
Carbamoylcholine	毒蕈碱乙酰胆碱受体M1	Ki (nM)	12000	N/A	N/A	细节
Carbamoylcholine	毒蕈碱乙酰胆碱受体M2	Ki (nM)	1300	N/A	N/A	细节
Carbamoylcholine	毒蕈碱乙酰胆碱受体M3	Ki (nM)	20000	N/A	N/A	细节
Carbamoylcholine	毒蕈碱乙酰胆碱受体M4	Ki (nM)	7600	N/A	N/A	细节