3,设计、合成和亚型选择性6-disubstituted藤本植物Bz / GABA (A) ergic受体。SAR和研究针对代理用于治疗酗酒。

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阴W, Majumder年代,克莱顿T, Petrou年代,VanLinn ML, Namjoshi OA,马C,克罗默英航,罗斯提单,普拉特DM,库克JM

3,设计、合成和亚型选择性6-disubstituted藤本植物Bz / GABA (A) ergic受体。SAR和研究针对代理用于治疗酗酒。

Bioorg医疗化学。2010年11月1日,18 (21):7548 - 64。doi: 10.1016 / j.bmc.2010.08.049。Epub 2010年9月29日。

PubMed ID

20888240 (在PubMed

]

文摘

合成了一系列3 6-disubstituted藤本植物和评价的体外亲和力在α(x)βγ(2)(3)GABA (A) /苯二氮受体亚型的放射性配体结合试验寻找α(1)亚型选择性配体治疗酗酒。必威国际appbeta-carboline-3-carboxylate-t-butyl酯类似物(betaCCt, 1)通过CDI-mediated合成过程和相关6-substituted beta-carboline-3-carboxylates 6包括WYS8(7)通过Sonogashira合成或从6-iodo-betaCCt Stille耦合过程的二价配体(5)。betaCCt(32和33)也通过钯催化的设计和准备homocoupling过程结构活性关系(SAR)扩大到更大的配体。基于药效团/受体模型,初步研究SAR 34类似物说明大取代基在position-6藤本植物的耐受性良好。正如所料,这些团体提出了项目到细胞外域(L (Di)地区)GABA (A) / Bz受体(见32和33)。此外,取代基位于位置3的beta-carboline核亲脂性的口袋里展出守恒的立体交互L(1),而N(2)大概经历了氢键与H(1)交互。三个小说beta-carboline配体(betaCCt 3中国人民银行和WYS8),肯定优先αBzR亚型允许比较一系列经典的药理药效BzR拮抗剂(flumazenil ZK93426)来自几个不同结构组织和表示这些藤本植物附近GABA中立的拮抗剂。基于SAR,最有效的(体外)α(1)选择性配体是6-substituted乙炔基betaCCt (WYS8 7)。早些时候betaCCt和3中国人民银行已经被证明能降低酒精在酒精倾向于实行(P)和高饮酒(已经)大鼠对蔗糖自治制度,但很少或根本没有影响。(1 - 3)此外,这两种藤本植物是口服有效,此外,在P鼠抗焦虑药但在啮齿动物只有弱抗焦虑药。这些数据提示这里给出的藤本植物的合成。

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绑定属性

药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
唑吡坦	γ-氨基丁酸受体亚基alpha -	Ki (nM)	26.7	N /一个	N /一个	细节
唑吡坦	γ-氨基丁酸受体亚基gamma-2	Ki (nM)	156年	N /一个	N /一个	细节
唑吡坦	γ-氨基丁酸受体亚基gamma-2	Ki (nM)	383年	N /一个	N /一个	细节
唑吡坦	γ-氨基丁酸受体亚基gamma-2	Ki (nM)	> 10000	N /一个	N /一个	细节