Receptor-based设计新颖的二氢叶酸还原酶抑制剂:苯并咪唑和吲哚衍生物。
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Ohemeng KA,罗斯B
Receptor-based设计新颖的二氢叶酸还原酶抑制剂:苯并咪唑和吲哚衍生物。
J地中海化学。1991年4月,34 (4):1383 - 94。
- PubMed ID
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2016714 (在PubMed]
- 文摘
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尽管成千上万的二氢叶酸还原酶抑制剂的酶(DHFR)合成,所有的非常活跃的化合物2,4-diaminopyrimidines或非常接近类似物。介绍2,4-diamino-6-benzylbenzimidazole (3 b)和相应的吲哚(4),以及更复杂的三四环的衍生品(5和6)。这些设计分子建模的基础上已知的大肠杆菌DHFR x射线结构,以确定是否可以彻底改变二氨基配置通过将一个氨基取代基在5环氮含量和第二的邻位稠环,仍然抑制DHFR显著。虽然电子和键角有很大的不同从一个2,4-diaminopyrimidine, pKa值是在一个适当的范围内,形成氢键的距离似乎很有道理。最活跃的化合物4非常不稳定和活跃的只有10(4)米范围内。Dihydroindenoimidazole衍生品等6展示了一个很好的适合建模研究的酶,但较低的活动。以来最活跃的化合物是2数量级较弱的细菌比未被取代的DHFR 5-benzyl-2, 4-diaminopyrimidine,我们得出的结论是,这样一个环系统不太可能产生抑制效力高甲氧苄氨嘧啶(1),即使有大大提高疏水接触。因此,2,4-diaminopyrimidine系统迄今仍是无与伦比的这种酶的竞争性抑制作用。